跨膜蛋白 127； TMEM127

HGNC 批准的基因符号：TMEM127

细胞遗传学位置：2q11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:96,248,514-96,265,997（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

秦等人（2010）通过对染色体 2q11 上的一个位点进行定位克隆，确定了 TMEM127 基因，该位点是通过嗜铬细胞瘤常染色体显性遗传家族鉴定的（171300）。 TMEM127 蛋白含有 238 个氨基酸，具有 3 个预测的跨膜结构域，与小鼠和斑马鱼蛋白分别具有 98.7% 和 85.2% 的氨基酸同一性。人体组织的 Northern 印迹分析显示，4.2-、3.8-和 3.1-kb 转录物在心脏、脑、胎盘、骨骼肌、肾、胰腺、脾、胸腺、前列腺、睾丸、小肠和结肠中表达最丰富。 TMEM127 表达也在多种上皮癌细胞系中发现，包括来自脑、乳腺癌、结肠、前列腺和肝脏的细胞系。小鼠 Tmem127 在 1 个月和 5 个月龄检查的所有小鼠组织中显示出普遍表达。免疫印迹检测在转染的 HEK293 细胞中检测到 TMEM127 为 26-kD 条带。共聚焦显微镜观察到 TMEM127 定位于质膜和细胞质，既呈点状又呈核周簇状。共定位研究表明，TMEM127 与对应于早期内体结构、高尔基体和溶酶体的囊泡细胞器亚群相关，表明 TMEM127 与内体动态关联，并可能参与这些结构之间的蛋白质转移。

▼ 基因结构

秦等人（2010）确定 TMEM127 基因包含 4 个外显子。

▼ 测绘

秦等人（2010）指出 TMEM127 基因对应到染色体 2q11。

▼ 基因功能

秦等人（2010）表明，TMEM127 耗竭不会影响 AKT（164730）激活或磷酸化，但会导致 HEK293、A2058 和 HeLa 细胞中 4EBP1（EIF4EBP1; 602223）磷酸化增加。在 TMEM127 转染的 293E 细胞中，TMEM127 表达导致 mTORC1 复合体信号传导减少（参见 601231）。进一步的研究表明，TMEM127 突变肿瘤显示 S6K1（RPS6KB1；608938）过度磷酸化，S6K1 是一种 mTOR 效应蛋白。在氨基酸饥饿和氨基酸丰富的条件下，TMEM127 的 RNAi 敲低导致 293E 细胞中 mTORC1 靶标 S6K1 的磷酸化增加。 TMEM127 与氨基酸激活的 mTOR 定位于同一区室，表明 TMEM127 对 mTOR 的影响可能是区室特异性的，并且可能影响 mTOR 亚细胞定位。秦等人（2010）表明 TMEM127 限制 mTORC1 激活，并且它与活性 mTOR 占据相同的细胞内结构域。

▼ 分子遗传学

秦等人（2010）在 7 个不相关的嗜铬细胞瘤先证者（171300）中鉴定出 TMEM127 基因中的 7 个不同的杂合突变（参见例如 613403.0001-613403.0004）。其中六个突变是截短突变，与功能丧失一致。所有检查的肿瘤均显示 TMEM127 基因座杂合性丢失，这表明肿瘤抑制因子失活的 2 次命中模型的经典机制。其中四名先证者有嗜铬细胞瘤家族史。平均发病年龄45.3，肿瘤均起源于肾上腺髓质，其中3例为双侧肿瘤。总体而言，约 30% 的家族性病例和 3% 的散发性病例发现了突变。基于微阵列的表达谱显示，TMEM127 突变肿瘤的激酶受体信号转录特征增加，与 NF1（162200）和 RET（164761）突变引起的嗜铬细胞瘤类似。这与 VHL（608537）、SDHB（185470）或 SDHD（602690）基因突变的嗜铬细胞瘤的表达谱形成鲜明对比，这些基因在参与缺氧反应的转录物中独特地富集。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 嗜铬细胞瘤，易感性
TMEM127，IVS3AS，A-C，-2

嗜铬细胞瘤常染色体显性遗传家族的 7 名成员（171300）最初由 Dahia 等人报道（2005），秦等人（2010）在 TMEM127 基因的内含子 3 中发现了杂合种系 A 到 C 的颠换，导致移码和过早终止。来自另一个不相关家族的两个受影响个体携带相同的突变，但单倍型分析排除了共同的祖先。对所有肿瘤组织的分析显示 TMEM127 基因座杂合性丢失，与肿瘤抑制因子失活的 2 次命中模型一致。第一家庭的发病年龄为34至54，第二家庭的发病年龄为34至42岁。 TMEM127 表达下降，与功能丧失一致。

托莱多等人（2015）为秦等人研究的携带 c.410-2A-C 突变的 6 代家庭的 151 名成员提供了遗传咨询、测试和随访（2010）和达希亚等人（2005）。发现四十七人携带该突变。获得了 34 名突变阳性个体的临床数据，并对其进行了 1 至 20 年（平均 8.7 年）的随访。 11 人（32%）被诊断出嗜铬细胞瘤，中位年龄为 43 岁。 2 名患者无症状，9 名患者平均在 29 岁（范围 10-55 岁）开始出现症状。 5 名患者的肿瘤为多中心性，5 名患者的肿瘤为双侧。超过一半的人至少有 1 个小于 10 毫米的肾上腺髓质结节。没有副神经节瘤、远处转移或其他表现的报道。

.0002 嗜铬细胞瘤，易感性
TMEM127、GLN159TER

在 2 名嗜铬细胞瘤家族成员（171300）中，Qin 等人（2010）鉴定了 TMEM127 基因中的杂合 475C-T 种系转变，导致 gln159-to-ter（Q159X）取代。肿瘤组织分析显示 TMEM127 基因座杂合性丢失，与肿瘤抑制因子失活的 2 次命中模型一致。发病年龄分别为49岁和72，两名患者均患有双侧肿瘤。 TMEM127 表达下降，与功能丧失一致。

.0003 嗜铬细胞瘤，易感性
TMEM127，IVS2AS，G-T，-1

在 2 名嗜铬细胞瘤家族成员（171300）中，Qin 等人（2010）鉴定了 TMEM127 基因内含子 2 中的杂合种系 G 到 T 颠换，导致移码和过早终止。肿瘤组织分析显示 TMEM127 基因座杂合性丢失，与肿瘤抑制因子失活的 2 次命中模型一致。发病年龄分别为 54 岁和 66 ，两名患者均患有双侧肿瘤。 TMEM127 表达下降，与功能丧失一致。

.0004 嗜铬细胞瘤，易感性
TMEM127，1-BP INS，150A

在一位 25 岁时患上嗜铬细胞瘤（171300）的患者中，Qin 等人（2010）在 TMEM127 基因中鉴定出杂合种系 1-bp 插入（150insA），导致移码和过早终止。肿瘤组织分析显示 TMEM127 基因座杂合性丢失，与肿瘤抑制因子失活的 2 次命中模型一致。 TMEM127 表达下降，与功能丧失一致。