SKI3 超级致命物复合体的亚基； SKIC3
四三肽重复结构域蛋白 37； TTC37
KIAA0372
HGNC 批准的基因符号：SKIC3
细胞遗传学位置：5q15 基因组坐标（GRCh38）：5:95,463,894-95,554,977（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Nagase 等人通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1997） 克隆了 TTC37，他们将其命名为 KIAA0372。推导的蛋白质含有1,564个氨基酸。 RT-PCR分析检测到胎盘中高表达，肾脏和卵巢中低表达。在检查的所有其他组织中几乎没有检测到表达。
法布尔等人（2011）评估了 48 个不同组织中 TTC37 的定量表达，发现 TTC37 广泛表达，在血管组织、淋巴结、垂体、肺和肠中观察到最高水平。他们在肝脏中没有发现表达。
▼ 测绘
通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1997） 将 TTC37 基因定位到 5 号染色体。
Amberger（2012） 根据 TTC37 序列（GenBank AB002370） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 TTC37 基因（SKIC3） 对应到染色体 5q15。
▼ 分子遗传学
Hartley 等人在来自 11 个不相关家庭的 12 名儿童中，患有毛肝肠综合症，对应到染色体 5q14.3-q21.2（THES1; 222470）（2010）鉴定了候选基因TTC37中9个不同突变的纯合性或复合杂合性（参见例如614589.0001-614589.0005）。对 5 例肠细胞刷状缘离子转运蛋白患者进行的初步研究，包括 NHE2（SLC9A2; 600530）、NHE3（SLC9A3; 182307）、NIS（SLC5A5; 601843）、AQP7（602974） 和 H/K ATPase（参见 ATP4A， 137216），与对照相比，表现出表达减少或错误定位。哈特利等人（2010）表明TTC37突变的多系统效应可能是由于TTC37靶蛋白的异常稳定性和/或细胞内定位所致。
法布尔等人（2011） 分析了来自 11 个家族的 12 名 THES 患者的 TTC37 基因，并鉴定了其中 9 名患者的 11 种不同突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 614589.0006-614589.0008）。
Monies 等人在一名 12 岁的沙特女孩身上发现了THES，并且腰部以下有很多咖啡斑（2015） 筛选了胃肠道疾病相关基因组，并鉴定了 TTC37 基因（Q1368X; 614589.0009） 中与家族疾病分离的无义突变的纯合性。
来自索马里血统的近亲家庭的 2 名兄弟在婴儿期就死于 THES，Kinnear 等人（2017） 鉴定了 TTC37 基因（R1503C; 614589.0010） 中错义突变的纯合性。桑格测序证实了这一突变，这也表明他们的父母和姐妹是该变异的杂合子。作者表示，这是第一例报道的索马里患有 THES 的患者，并指出，此前在南非并没有诊断出 THES，因为那里近亲结婚并不常见。
▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：
.0001 三头肠综合症 1
SKIC3、TRP936TER
Hartley 等人在 4 名患有毛肝肠综合征（THES1; 222470） 的儿童中进行了研究，其中包括来自印度家庭的 2 名姐妹和来自 2 个无关的近亲巴基斯坦家庭的 2 名男孩（2010） 鉴定了 TTC37（SKIC3） 基因外显子 28 中 2808G-A 转变的纯合性，导致 trp936 至 ter（W936X） 取代。受影响个体中的 SNP 单倍型在包含 TTC37 的 974 kb 区域中相同，从 SNP rs255375 到 SNP rs34897，与创始突变一致。该突变在每个家族中随疾病而分离，并且在至少 350 个种族匹配的南亚和白种人对照染色体中未发现。所有 4 名儿童均患有宫内生长迟缓、空肠活检显示绒毛萎缩和结节性脱发。这对印度姐妹均表现出血小板增多症和大血小板，她们在 6 个月大时死亡； 1 名同胞也患有室间隔缺损。巴基斯坦男孩没有血小板异常或心脏缺陷； 1 名 8 岁时死亡，另一名 1 岁时存活。对其中 1 名患者的肠细胞刷状缘离子转运蛋白的分析表明，AQP7（602974） 的顶端表达缺失，表明 TTC37 可能调节 AQP7 的表达。
.0002 三头肠综合症 1
SKIC3，IVS28AS，G-A，-2
Hartley 等人在一名 11 岁巴基斯坦女孩和一名无亲属关系的 3.5 岁巴基斯坦男孩中，患有毛肝肠综合征 - 1（THES1；222470），两人均来自近亲家庭（2010） 鉴定了 TTC37（SKIC3） 基因内含子 28（2779-2G-A） 中 -2 处 G-A 转变的纯合性，预计会导致外显子 29 的跳跃和过早终止。该突变在两个家族中随疾病分离，并且在至少 350 个种族匹配的南亚和白种人对照染色体中未发现。两个孩子均患有宫内生长迟缓、特征性面部畸形、空肠活检绒毛萎缩、结节性断发和低免疫球蛋白，并且均表现出发育迟缓。此外，女孩患有轻度主动脉瓣关闭不全，男孩患有周围性肺动脉狭窄。对 2 名患者肠细胞刷状缘离子转运蛋白的分析表明，H/K ATPase（参见 ATP4A，137216）的顶端表达减少，AQP7（602974）的表达缺失，并且 NHE2（SLC9A2；600530）定位错误）、NHE3（SLC9A3; 182307） 和 NIS（SLC5A5; 601843） 与对照相比，表明 TTC37 突变的多系统效应可能是由于 TTC37 靶蛋白的异常稳定性和/或细胞内定位所致。
.0003 三头肠综合症 1
SKIC3、IVS17、1-BP DEL、G、+1
Hartley 等人发现，一名来自库尔德近亲家庭的 2.5 岁女孩患有毛肝肠综合征 1（THES1；222470）（2010） 鉴定了 TTC37（SKIC3） 基因内含子 17（1632+1delG） 中 1 bp 缺失的纯合性，产生预计会导致过早终止密码子的移码。该突变在家族中随疾病分离，并且在至少 350 个种族匹配的南亚和白种人对照染色体中未发现。对患者肠细胞刷状缘离子转运蛋白的分析表明，H/K ATP 酶（参见 ATP4A，137216）的顶端表达减少，而 AQP7（602974）的顶端表达缺失。
.0004 三头肠综合症 1
SKIC3、GLN147TER
Hartley 等人对一名患有毛肝肠综合征 1（THES1; 222470） 的 13 岁意大利女孩进行了研究（2010） 鉴定了 TTC37（SKIC3） 基因外显子 8 中 439C-T 转变的复合杂合性，导致 gln147-to-ter（Q147X） 取代，以及外显子 21 中的 2251C-T 转变，导致 gln751 -to-ter（Q751X; 614589.0005） 替代。这些突变在家族中随疾病而分离，并且在至少 350 个种族匹配的南亚和白种人对照染色体中未发现。该患者的特征包括宫内生长迟缓、特征性面部畸形、空肠活检显示绒毛萎缩、结节性脱发、皮肤弥漫性色素减退、免疫球蛋白低、主动脉功能不全和发育迟缓。
.0005 三头肠综合症 1
SKIC3、GLN751TER
Hartley 等人讨论了 TTC37（SKIC3） 基因中的 gln751-to-ter（Q751X） 突变，该突变在毛肝肠综合征 1（THES1; 222470） 患者的复合杂合状态下发现（2010），参见 614589.0004。
.0006 三头肠综合症 1
SKIC3、IVS23DS、G-C、+1
Fabre 等人在一名患有毛肝肠综合征（THES1; 222470） 的北非患者中（2011） 鉴定了 TTC37（SKIC3） 基因的内含子 23（2515+1G-C） 中 G-C 颠换的纯合性。对类淋巴母细胞 RNA 转录物的直接测序表明，该突变导致移码并产生过早终止密码子。在未受影响的父母中发现了杂合性突变。
.0007 三头肠综合症 1
SKIC3、IVS24、5-BP DEL、-7
Fabre 等人在一名法国毛肝肠综合征 1（THES1; 222470） 患者中进行了研究（2011） 鉴定了 TTC37（SKIC3） 基因 IVS24（2577-7_-3delTTTTT） 中 5-bp 缺失的复合杂合性，以及 IVS42（4620+1G-C; 614589.0008） 中的 G-C 颠换。对类淋巴母细胞 RNA 转录物的直接测序显示，2577-7_-3delTTTTT 突变导致外显子 25 跳跃，导致 19 个符合读框的氨基酸缺失，而 4620+1G-C 突变导致外显子 42 中的隐秘剪接激活，导致选择性剪接以及 41 个末端氨基酸被其他 61 个氨基酸取代。
.0008 三头肠综合症 1
SKIC3、IVS42DS、G-C、+1
讨论 Fabre 等人在毛肝肠综合征 1（THES1; 222470） 患者中以复合杂合状态发现的 TTC37（SKIC3） 基因（4620+1G-C） 剪接位点突变（2011），参见 614589.0007。
.0009 三头肠综合症 1
SKIC3、GLN1368TER
Monies 等人发现，一名 12 岁沙特女孩（家庭 2，II-9）患有毛肝肠综合症，腰部以下皮肤上有大量咖啡斑（THES1；222470）（2015） 筛选了胃肠道疾病相关基因组，并鉴定了 TTC37 基因外显子 39 中 c.4102C-T 转变的纯合性，导致四三肽样螺旋结构域内的 gln1368 至 ter（Q1368X） 取代。该突变随着家族中的疾病而分离。没有对该变体进行功能研究。
.0010 三头肠综合症 1
SKIC3，ARG1503CYS（rs200067423）
Kinnear 等人发现，来自索马里血统的近亲家庭的 2 名兄弟在婴儿期死于毛肝肠综合征（THES1; 222470）（2017） 鉴定了 TTC37 基因外显子 42 中 c.4507C-T 转换（c.4507C-T, NM_014639） 的纯合性，导致高度保守残基处的 arg1503 至 cys（R1503C） 取代。桑格测序证实了这一突变，这也表明他们的父母和姐妹是该变异的杂合子。没有对该变体进行功能研究。
