伴有线粒体 DNA 缺失的进行性外眼肌麻痹，常染色体显性 4; PEOA4

进行性外眼肌麻痹，常染色体显性遗传 4

线粒体 DNA（mtDNA） 缺失 4（PEOA4） 的常染色体显性进行性外眼肌麻痹（adPEO） 是由核编码 DNA 聚合酶 γ-2 基因（POLG2） 的杂合突变引起的; 604983） 染色体 17q。

▼ 说明

进行性外眼肌麻痹 4 是一种常染色体显性遗传的线粒体疾病，对骨骼肌、神经系统、肝脏和胃肠道都有不同程度的影响。发病年龄从婴儿期到成年期。表型范围从相对轻微（成人发病的骨骼肌无力和外眼肌无力）到严重（以精神运动发育迟缓、乳酸性酸中毒、便秘和肝脏受累为特征的多系统疾病）（Young 等人总结，2017 年）。 ，2011）。

有关常染色体显性进行性外眼肌麻痹的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 PEOA1（157640）。

▼ 临床特征

朗利等人（2006） 描述了一名患有晚发进行性外眼肌麻痹（PEO） 的女性患者，该患者由编码 DNA 聚合酶 γ 催化子单元（POLG2; 604983） 的基因杂合突变引起。该患者年龄 60 ，到 40 岁时出现运动不耐受和肌肉疼痛，随后出现上睑下垂、进行性眼外肌麻痹以及面部和四肢肌肉轻度无力。她的糖耐量受损，有心脏传导缺陷的证据（左束支传导阻滞和间歇性二联律），血清肌酸激酶升高。她的母亲也受到同样的影响，现已去世。 2姐妹未受影响。骨骼肌组织化学显示马赛克细胞色素 c 氧化酶（COX；参见 123864）缺陷，其中 6% COX 阴性纤维。骨骼肌匀浆的生化分析显示呼吸链复合物活性正常。骨骼肌线粒体 DNA（mtDNA） 的 Southern 印迹分析和长程 PCR 揭示了多个 mtDNA 缺失。单肌纤维的实时 PCR 在大多数 COX 缺陷肌纤维中检测到高百分比水平的缺失 mtDNA，这是典型的多 mtDNA 缺失症。朗利等人（2006） 指出，该患者没有与其他 100 名 PEO 患者不同的特定临床特征，这些患者接受了 POLG2 突变筛查，但该基因没有突变。

杨等人（2011）报道了 3 名无关的 PEOA4 患者。临床特征和严重程度存在很大差异。一名 6 个月大的男孩表现出烦躁、发育迟缓、嗜睡、肌张力减退、肝病和难治性癫痫发作。患者，女，19，有进行性眼外肌麻痹、运动不耐受、易疲劳、胃食管反流、胃排空延迟、呼吸功能不全、乳酸性酸中毒、生长迟缓等病史。肌肉活检显示线粒体异常。第三名患者是一名8岁男孩，患有新生儿肌张力低下、发育迟缓、癫痫、便秘、肝酶异常、酮症、皮质失明和小脑萎缩。

▼ 分子遗传学

朗利等人（2006） 在 101 名 PEO 患者和骨骼肌中存在多个 mtDNA 缺失的患者中筛查了 POLG2 基因（604983） 的突变，在这些患者中没有发现已知与常染色体显性 PEO 相关的基因突变。他们在 1 名患者中发现了杂合 POLG2 突变 G451E（604983.0001）。由 POLG2 基因编码的 DNA 聚合酶 γ 较小的 55-kD 辅助子单元（p55） 通过增加其与 DNA 的亲和力，赋予 DNA 聚合酶 γ 蛋白复合物高持续合成能力。尽管G451E p55保留了野生型结合DNA的能力，但它未能增强DNA聚合酶γ蛋白复合物的DNA结合强度。人们认为这种疾病最有可能是通过突变和野生型蛋白的单倍体不足或异二聚化引起的，它们通过阻止 DNA 复制叉来促进 mtDNA 缺失。 mtDNA 缺失的逐渐积累导致肌纤维中细胞色素 C 氧化酶（COX） 缺乏，并导致临床表型。

杨等人（2011） 对来自疑似 mtDNA 复制缺陷但没有 POLG 基因突变的患者的 112 个样本中的 POLG2 基因进行了测序（174763）。在 8 名患者和 1 名未受影响的对照中发现了 8 个杂合 POLG2 变异。详细的体外功能表达研究表明，7 个新变体中只有 3 个，P205R（604983.0003）、R369G（604983.0004） 和 2-bp 缺失（1423delTT; 604983.0005） 具有功能致病性。这些突变蛋白在 DNA 结合、与 mtDNA 聚合酶的 p140 催化成分的结合以及刺激 p140 诱导的引物延伸的能力方面表现出不同的缺陷，表明持续加工能力受到损害。鉴定出的其他变体 G103S、L153V、D386E 和 S423Y 被认为是多态性，因为它们在功能测定中表现出与野生型蛋白相似的活性。该研究强调，在将变异分类为致病性之前，需要定量表征变异的生化后果。