糖尿病的微血管并发症，易感性，1； MVCD1

增殖性视网膜病变、糖尿病、易感性
非增殖性视网膜病、糖尿病、易感性

此条目中涉及的其他实体：
糖尿病的微血管并发症、易感性
糖尿病微血管并发症，包括预防措施
肾病、糖尿病、易感性，包括
终末期肾病、糖尿病、易感性，包括
增殖性视网膜病、糖尿病、易感性，包括
包括非增殖性视网膜病变、糖尿病、易感性
神经病、糖尿病、易感性，包括

有证据表明，对 1 型糖尿病微血管并发症（MVCD1） 的易感性与染色体 6p21 上 VEGF 基因（192240） 的变异相关。

有关糖尿病微血管并发症易感性的遗传异质性的信息，请参阅绘图和分子遗传学部分。

▼ 发病机制

绪方等人（2002） 检查了 29 名糖尿病视网膜病变患者和 14 名接受玻璃体切除术的黄斑裂孔（MH） 患者的玻璃体，发现不同眼型的眼睛之间色素上皮衍生因子（PEDF）（SERPINF1; 172860） 和 VEGF 的水平存在显着差异。表型：糖尿病视网膜病变眼中的 PEDF 低于 MH 眼，而 VEGF 在活动性或增殖性糖尿病视网膜病变眼中高于非活动性或非增殖性糖尿病视网膜病眼，但在 MH 眼中检测不到。作者提出，较低水平的 PEDF 和较高水平的 VEGF 可能与糖尿病视网膜病变中的血管生成有关，从而导致活跃的增殖性糖尿病视网膜病变。

西莫等人（2002） 发现患有增殖性糖尿病视网膜病变的糖尿病患者的玻璃体液中游离胰岛素样生长因子 I（IGF1; 147440） 和 VEGF 均增加。这些患者中 IGF1 的升高与 VEGF 的升高无关。作者认为 VEGF 直接参与增殖性糖尿病视网膜病变的发病机制，而游离 IGF1 的确切作用仍有待确定。

渡边等人（2005） 研究了血管生成素-2（ANGPT2; 601922） 和 VEGF 在增殖性糖尿病视网膜病变（PDR） 血管生成中的参与情况。 PDR 患者玻璃体 ANG2 和 VEGF 水平显着高于对照组，活动性 PDR 眼中 ANG2 和 VEGR 水平均显着高于非活动性 PDR 眼。 ANG2 的玻璃体浓度与 VEGF 的浓度显着相关，表明 ANG2 和 VEGF 与 PDR 中的血管生成活性相关。

弗里德曼等人（2007） 回顾了糖尿病肾病的遗传方面，特别强调了相关基因和通路。

可能的影响因素

迈凯伦等人（1977） 发现，在没有神经病变的糖尿病患者组中，快速乙酰化剂的比例（243400） 明显高于患有神经病变的糖尿病患者或正常人群。

Carr 和 Markham（1995） 指出，山梨醇在特定组织中的积累和毒性与一些糖尿病患者微血管问题的发展有关。一些患者体内山梨醇的不适当积累可能是人类 SORD 基因多态性变异的结果，导致表达水平或酶活性降低。

对胰岛素依赖型糖尿病（IDDM; 222100） 和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853） 患者的流行病学研究与遗传因素影响糖尿病肾病风险的假设一致。沙阿等人（1997） 分析了患有和不患有肾病的糖尿病患者和非糖尿病患者中醛糖还原酶（AKR1B1; 103880） 的表达，发现患有肾病的糖尿病患者和非糖尿病患者以及对照者之间 AKR1B1:β-肌动蛋白 mRNA 比率存在显着差异。他们得出的结论是，AKR1B1 基因表达的程度可调节 IDDM 受试者患肾病的风险。

Krolewski（1999） 回顾了糖尿病肾病主要和次要基因效应的证据。其中包括 Quinn 等人的图表（1996） 表明，患有糖尿病肾病的 IDDM 同胞中出现持续性蛋白尿或终末期肾病的累积风险远高于没有肾病的 IDDM 同胞。糖尿病肾病在没有高血糖的情况下不会发生；然而，即使糖尿病控制不佳，只有不到一半的 IDDM 患者会出现这种并发症。

正如 Reeves 和 Andreoli（2000） 所评论的，转化生长因子-β（TGFB1；190180） 会导致进行性糖尿病肾病。 Ziyadeh 等人进一步有力地证明了 TGF-β 的作用（2000），他们研究了在 db/db 小鼠（一种发展为明显肾病的 II 型糖尿病模型（125853））中长期施用抗 TGF-β 抗体，并观察到该治疗可阻止血浆肌酐浓度的增加， db/db 小鼠尿肌酐清除率降低和系膜基质扩张。陈等人（2003） 发现抗 TGFB 抗体治疗部分逆转了 db/db 小鼠的肾小球基底膜增厚和系膜基质积累。

TGFB1 刺激 SGK1 的表达（602958）。朗等人（2000）证明SGK1在糖尿病肾病中的转录显着增强，在系膜细胞、间质细胞以及Henle环和远端肾小管粗升肢的细胞中表达特别高。细胞外葡萄糖浓度过高导致 SGK1 转录增强，刺激肾小管 Na（+） 转运，揭示糖尿病肾病病理生理学中的另一个因素。

比尔豪斯等人（2004） 检查了糖尿病神经病变患者的腓肠神经活检，发现 RAGE（AGER; 600241）、RAGE 配体、激活的 NFKB1（164011） 和白细胞介素 6（IL6; 147620） 共定位于微血管系统中。

Butler 等人在患有增殖性糖尿病视网膜病变的患者中（2005） 证明玻璃体内 SDF1（CXCL12; 600835） 浓度显着增加，并且与疾病严重程度相关。曲安奈德治疗患者的玻璃体中 SDF1 水平降低，疾病明显改善。在增殖性糖尿病视网膜病变小鼠模型中，SDF1 水平与患者的水平相匹配，从而诱导了小鼠视网膜病变，玻璃体内注射 SDF1 阻断抗体可防止视网膜新生血管形成。巴特勒等人（2005） 得出结论，SDF1 在增殖性视网膜病变中起重要作用。

高等人（2007） 对玻璃体液样本进行蛋白质组学分析，发现糖尿病视网膜病变患者的碳酸酐酶 I（CA1；114800） 浓度分别比非糖尿病患者和无糖尿病视网膜病变的糖尿病患者高 15.3 倍和 8.2 倍。大鼠玻璃体内注射CA1可增加视网膜血管渗漏并引起视网膜内水肿，硬膜下注射CA1可诱导大鼠脑血管通透性。

Geraldes 等人在培养的牛视网膜周细胞模型中（2009） 证明高血糖持续激活 PRKCD（176977） 和 p38-α MAPK（MAPK14; 600289），从而增加 SHP1（PTPN6; 176883） 的表达，并且这种情况的发生与 NFKB 激活无关。这种信号级联导致 PDGF 受体-β（PDGFRB; 173410） 去磷酸化和该受体下游信号传导的减少，从而导致周细胞凋亡，这是与糖尿病并发症相关的最特异的血管组织病理学。作者观察到糖尿病小鼠视网膜中 PRKCD 活性增加，无细胞毛细血管数量增加，而通过胰岛素治疗实现血糖正常后，这些现象是不可逆转的。与糖尿病年龄匹配的野生型小鼠不同，糖尿病 Prkcd -/- 小鼠没有表现出 MAPK14 或 SHP1 的激活、血管细胞中 PDGFB（190040） 信号传导的抑制或无细胞毛细血管的存在。作者还观察了糖尿病小鼠大脑周细胞和肾皮质中 PRKCD、MAPK14 和 SHP1 的激活。杰拉尔德斯等人（2009） 得出结论，这代表了一种新的信号传导途径，高血糖可通过该途径诱导 PDGFB 抵抗并增加血管细胞凋亡，从而导致糖尿病血管并发症。

▼ 测绘

染色体 6p12 上的 MVCD1

1 型糖尿病微血管并发症的易感性与染色体 6p12 上 VEGF 基因（192240） 的变异有关。

染色体 7q21 上的 MVCD2

请参阅 MVCD2（612623），了解染色体 7q21 上糖尿病易感基因座的微血管并发症。该基因座与 EPO 基因（133170） 的变异相关。

染色体 17q23 上的 MVCD3

请参阅 MVCD3（612624），了解染色体 17q23 上糖尿病易感基因座的微血管并发症。该基因座与 ACE 基因（106180） 的变异相关。

染色体 2q14.2 上的 MVCD4

请参阅 MVCD4（612628），了解染色体 2q14.2 上糖尿病易感基因座的微血管并发症。该基因座与 IL1RN 基因（147679） 的变异相关。

染色体 7q21.3 上的 MVCD5

请参阅 MVCD5（612633），了解染色体 7q21.3 上糖尿病易感基因座的微血管并发症。该基因座与 PON1 基因（168820） 的变异相关。

染色体 6p25.3 上的 MVCD6

请参阅 MVCD6（612634），了解染色体 6p25.3 上糖尿病易感基因座的微血管并发症。该基因座与 SOD2 基因（147460） 的变异相关。

染色体 6p21.3 上的 MVCD7

请参阅 MVCD7（612635），了解染色体 6p21.3 上糖尿病易感基因座的微血管并发症。该基因座与 HFE 基因的变异相关（参见 235000）。

映射待确认

染色体2p21

在一项对 112 名患有 1 型糖尿病和肾病的个体以及 148 名无肾病的 1 型糖尿病患者进行的全基因组关联研究中，他们都具有 2 种最常见的 HLA II 类双倍型 DR3 和 DR4（参见 142860），Greene 等人（2008） 发现与染色体 2p21 上 PLEKHH2 基因座附近的 SNP 存在暗示性联系（612723）。对 246 个三人组家族中其他 SNP 的连锁分析和传递不平衡测试显示，位于 PLEKHH2 启动子上游的 SNP（rs11886047） 与糖尿病肾病相关（p = 0.0307）。对 601 个单身病例与 577 个对照的分析显示，与对照相比，病例中杂合基因型有所增加（p = 0.00256）。格林等人（2008）表明PLEKHH2基因的变异可能是糖尿病肾病易感性的遗传危险因素。

染色体3q

为了在染色体 3q 上精细绘制糖尿病肾病的假定位点，He 等人（2009） 进行了一项多阶段病例对照关联研究，涉及来自芬兰、冰岛和不列颠群岛的 1,822 名患有肾病的 1 型糖尿病患者和 1,874 名无肾病的 1 型糖尿病患者。作者发现染色体 3q22 非编码区的变异（rs1866813） 与糖尿病肾病风险增加之间存在显着关联（综合比值比，1.33；总体 p = 7.07 x 10（-6）；Bonferroni 调整 p = 0.0198）。所有芬兰样本中 rs1866813 的估计基因型优势比表明存在共显性效应，导致显着关联（优势比，1.38；p = 4.7 x 10（-5））。此外，侧翼为 rs62408925 和 rs1866813 的 11 kb 片段（均与 rs1866813 强相关）包含 3 个在多个物种中高度保守的元件。

染色体7p14

岛崎等人（2005） 进行了一项全基因组病例对照关联研究，涉及超过 81,000 个 SNP、94 名日本糖尿病肾病（DN） 患者和 94 名无肾病的日本糖尿病患者，并在 ELMO1 基因的内含子 18（+9170A-G） 中发现了一个 SNP（606420） 染色体 7p14 与糖尿病肾病密切相关（比值比，3.33；校正 p = 0.017）。围绕该 SNP 的连锁不平衡图谱揭示了仅包含 ELMO1 基因的 200 kb 高 LD 块； ELMO1 筛查发现了另外 516 个多态性，然后在 640 名日本 DN 患者和 426 名糖尿病对照者中进行了分析，其中 IVS18 +1970A-G SNP 仍然显示出最强的关联（比值比，2.67；p = 8 x 10（-6）） 。

染色体10p

麦克奈特等人（2006） 对 200 名患有肾病的爱尔兰 1 型糖尿病患者和 200 名无肾病的患者进行了全基因组荧光 DNA 微卫星关联筛查，发现与染色体 10p 上的 2 个标记（D10S558 和 D10S1435，校正后的 p 分别 = 0.005 和 0.016）显着相关。

染色体 18q21.1-q23

瓦尔达利等人（2002） 对来自 18 个患有 2 型糖尿病和糖尿病肾病的土耳其大家族的 125 名个体进行了一项全基因组关联研究，并在标记 D18S469 和 D18S58 之间的染色体 18q22.3-q23 上的 8.5-cM 间隔内获得了 6.1 的多点 Lod 评分，没有迹象表明位点异质性。在 101 个受影响的皮马印第安同胞对中证实了与 D18S469 和 D18S58 的连锁性（p = 0.033）。

鲍登等人（2004） 报道了 166 个非裔美国人家庭中糖尿病肾病与染色体 18q21.1-q23 的联系。麦克唐纳等人（2009） 使用 1 个额外的微卫星标记和 48 个 SNP 在 223 个患有 2 型糖尿病相关终末期肾病的非裔美国家庭中扩大了连锁分析，并证实了之前的发现。 McDonough 等人通过对 LOD-1 区域（跨越染色体 18q21.1-q22.2）的密集 SNP 作图，对 1,029 名患有终末期肾病的非裔美国人 2 型糖尿病患者和 1,027 名非裔美国人对照者进行了分析（2009） 鉴定了 2 个候选基因：NEDD4L 基因（606384） 内含子 1 中的 rs512099 SNP 与显性遗传模型相关（p = 0.0006；比值比，0.70），以及 SERPINB7 内含子 2 中的 rs1720843 SNP基因（603357） 在隐性遗传模型下相关（p = 0.0017；比值比，0.65）。麦克唐纳等人（2009） 得出结论，该区域的多个基因可能影响非裔美国人的糖尿病肾病易感性。

染色体19q

罗格斯等人（2008） 使用 5,382 个信息丰富的 SNP 对 100 对 1 型糖尿病一致但与糖尿病肾病不一致的同胞对进行了全基因组扫描，并在染色体 19q13.42 的 rs306450 处获得了糖尿病肾病的最大 lod 为 3.1。

▼ 分子遗传学

粟田等人（2002） 研究了患有增殖性和非增殖性糖尿病视网膜病变的 2 型糖尿病（125853） 患者和无视网膜病变患者的 VEGF 基因（192240.0001） 中常见的 -634G-C 多态性，发现 -634C 等位基因与风险增加显着相关视网膜病变。此外，CC基因型健康个体的VEGF血清水平显着高于其他基因型健康个体。

关联待确认

与 APOC3、APOE 和 LPL 变异的关联

Ng 等人在一项针对 374 名中国 2 型糖尿病肾病患者和 392 名中国无肾病糖尿病患者的病例对照研究中，（2006） 检查了 APOC3 -455T-C SNP（107720）、APOE E2（107741.0001）、E3（107741.0015） 和 E4 等位基因（107741.0016） 以及 LPL S447X SNP（609708.0014） 与糖尿病肾病的关联。糖尿病肾病患者中含有 LPL 447X 的基因型显着降低，APOE 3/3 基因型也是如此。此外，与最常见的各自多态性组合相比，某些基因型组合（APOE 3/3 和 LPL 447X、APOC3 C/C 和 LPL 447X、APOE 3/3 和 APOC3 C/C）对糖尿病肾病具有保护作用。吴等人（2006） 表明脂质基因之间的相互作用调节糖尿病肾病的风险。

与 PON2 变化的关联

高等人（2002） 分析了 372 名 1 型糖尿病青少年的 L55M PON1 多态性和 C311S PON2 多态性（602447.0001），这些青少年还评估了糖尿病视网膜病变和白蛋白排泄率。作者证实了 PON1 leu/leu 基因型（MVCD5; 612633） 对糖尿病视网膜病变的易感性增加，并发现 PON2 ser/ser 基因型在微量白蛋白尿患者中更为常见（比值比，4.72；p 小于 0.0001）。作者还观察到 PON2 ser311 和 PON1 leu55 之间存在很强的连锁不平衡，这种不平衡在没有任何并发​​症的个体中更为严重，表明视网膜病和肾病可能具有不同的遗传易感性。

与 SERPINF1 变异的关联

饭冢等人（2007） 分析了 416 名无关的日本 2 型糖尿病患者、229 名糖尿病视网膜病变（DR） 患者和 187 名无视网膜病变患者的 SERPINF1 基因（172860），发现启动子区的 2 个 SNP，rs12150053 和 rs12948385，显着相关与博士。 Logistic 回归分析显示，rs12150053 的 TC 或 CC 基因型是 DR 的显着危险因素（比值比，2.40；p = 0.0004）。 rs12948385的GA或AA基因型与rs12150053存在强连锁不平衡，也是DR的重要危险因素。此外，还发现 VEGF 和 SERPINF1 SNP 在 DR 易感性方面存在显着的相互作用。作者得出结论，SERPINF1 与 VEGF 协同作用可能促进糖尿病视网膜病变的发生。

与 CCR5 和 CCL5 变异的关联

Nakajima 等人对 616 名日本 2 型糖尿病患者进行了研究（2003） 发现 CCL5 基因（187011.0001） 的 -28G 等位基因与肾病（定义为存在大量白蛋白尿；p = 0.0268）之间存在显着关联。判别分析显示，CCL5 -28G 等位基因和 CCR5 基因（601373.0006） 中的 59029A 等位基因与肾病既孤立又交互相关：携带 -28G 或 59029A 的患者中大量白蛋白尿的百分比高出 2 倍，而携带 -28G 或 59029A 的患者则高出 3 倍。与没有任何一种变异的患者相比，携带两种变异的患者的比例更高。

康塔等人（2008） 分析了 2,749 名日本非糖尿病个体的 CCL5 多态性，并鉴定了与尿白蛋白/肌酐比值升高显着相关的 4-SNP 单倍型。作者认为 CCL5 的遗传变异可能是蛋白尿发生的常见因素。

与 CTGF 变异的关联

Wang 等人在 862 名 1 型糖尿病患者中进行了研究（2010） 筛选了 CTGF 基因（121009） 中的 SNP，并鉴定了一个 -20C-G 启动子 SNP，其 GG 基因型在有微量白蛋白尿的患者中显着高于无微量白蛋白尿的患者（p 小于 0.001）。具有多态性的糖尿病受试者发生微量白蛋白尿的相对风险比不具有多态性的糖尿病受试者高3倍（相对风险，3.142；p小于0.05）。此外，GG基因型组出现微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的速度比GC或CC基因型组更快。功能研究表明，G 等位基因的基础活性显着高于野生型，并且在抑制 SMAD1（601595） 水平后，较高的活性水平被消除。王等人（2010） 得出结论，CTGF 基因启动子区域内的变异使糖尿病受试者容易出现白蛋白尿。