蛋白酶，丝氨酸，56； PRSS56

HGNC 批准的基因符号：PRSS56

细胞遗传学位置：2q37.1 基因组坐标（GRCh38）：2:232,520,388-232,525,716（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

加尔等人（2011）鉴定了染色体 2 区域内的 PRSS56 基因与常染色体隐性遗传性孤立性后小眼（MCOP6; 613517）相关。推导的 603 个氨基酸的蛋白质具有 N 端信号肽、中央胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶结构域和在脊椎动物中保守但在无脊椎动物中不保守的 C 端结构域。 PRSS56 具有 asp191、his145 和 ser286 催化三联体。 EST数据库分析表明PRSS56在胚胎组织、睾丸、大脑和眼睛中表达。人眼RT-PCR显示神经视网膜、角膜、巩膜和视神经中有丰富的PRSS56表达。在老鼠的眼睛和视网膜中，Prss56 表达从胚胎第 17 天开始，随着发育而增加，并在成人中维持在高水平。小鼠眼原位杂交结果显示，Prss56在视网膜神经节细胞中表达较强，在内核层中表达中等，在外核层和其他眼组织中表达较低。加尔等人（2011）注意到 Prss56 是胚胎边界帽细胞的标记，胚胎边界帽细胞是神经嵴起源的瞬时细胞群，可产生神经元和神经胶质细胞（Coulpier 等人，2009）。

Paylakhi 等人在小鼠眼中进行了谱系追踪实验（2018）首先在胚胎第（E） 16.5 天在晚期视网膜祖细胞（RPC）池中检测到 Prss56 的表达。在胚胎和出生后阶段，Prss56 的表达仅限于视网膜，并且表达 Prss56 的视网膜细胞的数量随着时间的推移而增加。原位杂交显示，Prss56 表达仅限于视网膜细胞分化后的 Muller 胶质细胞亚群。

▼ 基因结构

加尔等人（2011）确定PRSS56基因包含13个编码外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Gal 等人（2011）将 PRSS56 基因对应到染色体 2q37.1。

▼ 分子遗传学

在突尼斯的一个大的近亲血缘家族中，孤立出常染色体隐性后小眼球（MCOP6；613517），Gal等人（2011）分析了候选基因 PRSS56，并鉴定了与疾病分离的纯合 1-bp 重复（613858.0001）。对来自 25 个家庭的 27 名法罗群岛患者的 PRSS56 进行分析，其中包括 Fledelius 和 Rosenberg（1987）以及 Fuchs 等人之前报道的家庭（2005）揭示，除 1 名患者外，所有患者均在高度保守的残基 W309S（613858.0002）和 R176G（613858.0003）处存在 2 个错义突变，均为纯合子或复合杂合子。

Nair 等人在 6 个具有后小眼症的突尼斯近亲家庭中对应到染色体 2q37（2011）筛选了 18 个候选基因，并在 6 个家族中的 5 个家族中鉴定了 PRSS56 基因（1066insC; 613858.0001）中 1 bp 插入的纯合性。在第六个家族（PM6）中，他们鉴定了 PRSS56（P599A；613858.0004）中错义突变的纯合性。

Orr 等人在来自加拿大海事部的 2 个不相关家庭和一个墨西哥家庭的受影响成员中分离出常染色体隐性纳米眼病（2011）鉴定了 PRSS56 基因突变的纯合性或复合杂合性（613858.0005-613858.0009）。

Nowilaty 等人在来自 5 个患有后小眼症的沙特阿拉伯家庭中受影响的个体中（2013）鉴定了 PRSS56 基因中 1066insC 突变的纯合性。在来自另外 3 个受影响的沙特家庭的患者中，他们发现了 PRSS56 中错义突变的纯合性（参见例如 613858.0010）。诺维拉蒂等人（2013）观察到，与非截短突变相比，截短突变与更严重的表型（更大的轴向缩短）相关。

▼ 动物模型

在进行 N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选后，Nair 等人（2011）鉴定出眼压升高但眼睛其他方面基本正常的突变小鼠。研究发现小鼠的 Prss56 基因外显子 11 的剪接供体位点存在 T 到 A 的颠换，导致终止密码子过早出现。对去核突变体眼睛的检查显示，与对照相比，眼轴长度不同程度地缩短。突变体和对照之间的晶状体直径没有差异，表明晶状体在突变体中占据了更大比例的眼体积。光学相干断层扫描显示，突变小鼠的眼睛颞角较窄，虹膜与小梁网紧密贴合。

佩拉基等人（2018）发现，与杂合子和野生型同窝小鼠相比，Prss56 纯合 mull（Prss56 -/-）小鼠的眼睛尺寸和玻璃体腔深度显着减小，并伴有远视屈光和视网膜厚度增加。视网膜祖细胞（RPC）分化后，Muller 神经胶质细胞选择性失活 Prss56 的小鼠，眼部长度显着缩短，视网膜厚度增加，这表明源自分化的 Muller 细胞的 PRSS56 有助于眼轴生长。条件性Prss56基因敲除小鼠在睁眼前和睁眼后的不同眼部发育阶段被切除，表现出这些眼部长度和视网膜厚度表型，表明持续的PRSS56活性对于眼轴生长是必要的。 Prss56 -/- 小鼠与 Egr1（128990） -/- 小鼠杂交，眼轴长度增加，近视屈光偏移增加，产生双纯合无效小鼠，其眼睛与杂合或野生型对照没有表现出显着的屈光差异，这表明基因失活PRSS56 可以挽救因 Egr1 缺乏而导致的眼轴伸长。然而，双无效小鼠的视网膜确实明显更厚，与 Prss56 -/- 小鼠相似。佩拉基等人（2018）得出结论，PRSS56 功能丧失会导致眼睛尺寸减小和远视，并确定了 Muller 胶质细胞在眼轴生长中的新作用。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 小眼症，孤立 6
PRSS56，1-BP DUP，1066C

在突尼斯的一个大的近亲血缘家族中，孤立出常染色体隐性后小眼球（MCOP6；613517），Gal等人（2011）鉴定出 PRSS56 基因外显子 9 中 1 bp 重复（1066dupC）的纯合性，导致移码并包含与 PRSS56 无关的残基和提前终止密码子。在 100 个德国对照染色体中未发现该突变。

最初由 Hmani-Aifa 等人报道，5 个突尼斯近亲家庭患有非综合征性后小眼畸形（2009），奈尔等人（2011）鉴定了 PRSS56 基因中 1 bp 插入（1066insC）的纯合性，该插入与疾病分离，并且在 60 个群体匹配的对照中不存在。该突变似乎是具有相同病理单倍型的 4 个家族的创始人突变。

来自 5 个患有后小眼症的沙特阿拉伯家庭的受影响个体，其中包括 Aldahmesh 等人之前研究过的 3 个家庭（2011），诺维拉蒂等人（2013）鉴定了 PRSS56 基因中 1066insC 突变的纯合性。

.0002 小眼炎，孤立 6
PRSS56、TRP309SER

加尔等人（2011）分析了来自 25 个患有后小眼畸形家族的 27 名法罗群岛患者的 PRSS56 基因（参见 MCOP6, 613517），其中包括最初由 Fledelius 和 Rosenberg（1987）报道的家族以及 Fuchs 等人之前报道的另一个家族（2005），并在 20 名患者中鉴定了外显子 8 中 926G-C 颠换的纯合性，导致高度保守残基处的 trp309 到 Ser（W309S）取代。另外 6 名患者被发现是 W309S 的复合杂合子，并且 PRSS56 基因的外显子 5 存在 526C-G 颠换，导致高度保守残基处的 arg176 变为甘氨酸（R176G；613858.0003）。对来自 2 个大谱系的家族成员进行的基因分型显示，变异与疾病表型存在共分离。在 100 个德国对照染色体中未发现这两种突变，但 94 个法罗群岛对照染色体中有 3 个为 W309S 突变杂合，对应的杂合子频率为 3.2%。家谱研究确定一对 1600 年代的已婚夫妇是所有携带 W309S 纯合或杂合状态突变的法罗群岛个体的父母的祖先。在 94 名法罗群岛对照组中未发现 R176G 突变。

.0003 小眼炎，孤立 6
PRSS56、ARG176GLY

Gal 等人讨论了 PRSS56 基因中的 arg176-to-gly（R176G）突变，该突变在后小眼患者（MCOP6; 613517）的复合杂合状态下发现（2011），参见 613858.0002。

.0004 小眼症，孤立 6
PRSS56、PRO599ALA

突尼斯近亲家庭的受累成员患有非综合征性后小眼症（MCOP6；613517），最初由 Hmani-Aifa 等人报道（2009），奈尔等人（2011）鉴定了 PRSS56 基因中 1795C-G 颠换的纯合性，导致 C 末端区域出现 pro599 到 ala（P599A）的取代。在 88 个人群匹配的对照中未发现该突变。

.0005 小眼炎，孤立 6
PRSS56、GLY320ARG

Orr 等人在来自加拿大海事部的 4 名患有纳米眼球症的同胞中（MCOP6; 613517）（2011）鉴定了 PRSS56 基因中高度保守残基处的 gly320 至 arg（G320R）取代的纯合性。在 300 个局部对照染色体、96 个 CEPH 样本或 dbSNP（GRCh37）数据库中均未发现该突变，该突变与家族中的疾病分离。

.0006 小眼炎，孤立 6
PRSS56，VAL302PHE（rs74703359）

Orr 等人在来自加拿大海事局的患有纳米眼球（MCOP6; 613517）的姐妹和兄弟中（2011）鉴定了 PRSS56 基因中高度保守残基处 val302-to-phe（V302F）取代的复合杂合性，以及预计会导致移码产生 279 个氨基的 1-bp 插入（833insG; 613858.0007）酸性蛋白质而不是 603 个氨基酸的野生型蛋白质。奥尔等人（2011）将移码突变称为 c.828_833het_insG。这些突变在家族中随疾病而分离，但在 300 个局部对照染色体中并未发现。虽然在 dbSNP 数据库（GRCh37）中未发现移码突变，但在千人基因组计划的 1 个 CEU 样本中以杂合性检测到了 V302F 变异；然而，在 96 个 CEPH 样本中未发现 V302F。

.0007 小眼症，孤立 6
PRSS56，1-BP DUP，833G

Orr 等人讨论了 PRSS56 基因中的移码突变，该突变在 2 个患有纳米眼的同胞中以复合杂合状态发现（MCOP6；613517）（2011），参见 613858.0006。

.0008 小眼症，孤立 6
PRSS56、GLY237ARG

Orr 等人在 2 名患有纳米眼球的墨西哥姐妹中（MCOP6；613517）（2011）鉴定了 gly237 至 arg（G237R）取代和 cys395 至 arg（C395R; 613858.0009）取代的复合杂合性，两者均位于 PRSS56 基因中高度保守的残基处。

.0009 小眼症，孤立 6
PRSS56，CYS395ARG

Orr 等人讨论了 PRSS56 基因中的 cys395-to-arg（C395R）突变，该突变在 2 个患有纳米眼球（MCOP6; 613517）的姐妹中以复合杂合状态发现（2011），参见 613858.0008。

.0010 小眼症，孤立 6
PRSS56、GLY519ARG

Aldahmesh 等人先前报道，来自沙特阿拉伯家庭（家庭 3）的 5 名受影响同胞患有后小眼症（MCOP6；613517）（2011），诺维拉蒂等人（2013）鉴定了 PRSS56 基因中 c.1555G-A 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 gly519 到 arg（G519R）取代。在 96 名沙特对照者中未发现该突变。