联合氧化磷酸化缺陷 31; COXPD31

有证据表明联合氧化磷酸化缺陷 31（COXPD31） 是由染色体 13q12 上的 MIPEP 基因（602241） 纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

联合氧化磷酸化缺陷-31 是一种常染色体隐性多系统疾病，其特征为左心室致密化不全（LVNC）、整体发育迟缓和严重肌张力低下。更多变化的特征包括癫痫发作、白内障和异常运动。这种疾病在出生后不久或婴儿早期就变得明显，患者可能在儿童早期死亡。生化研究与线粒体功能缺陷一致（Eldomery 等人，2016 年总结）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

埃尔多梅里等人（2016） 报道了 4 名无关的儿童患有从婴儿期起就明显的严重多系统疾病。患者患有生长迟缓、肌张力低下、左室NC、肥厚性心肌病和整体发育迟缓。三名患者在生命的最初几周或几年内死亡；第四个还活着，享年 4.5 岁。三名患者患有婴儿惊厥。 4.5岁男孩出现肌张力亢进，伴有运动异常、肌张力障碍姿势和胃肠道困难，但没有明显癫痫发作，脑电图正常。更多变化的特征包括小头畸形和白内障。 1 号患者最初被怀疑患有线粒体疾病。所有患者的实验室研究均显示血清乳酸不同程度升高、乳酸性酸中毒和丙氨酸升高。对 3 名患者进行的骨骼肌活检显示糖原沉积和脂滴积聚； 2例患者有线粒体增殖和聚集以及线粒体异常的证据。对 3 名患者进行的骨骼肌线粒体电子传递链分析显示，复合物 I+III 和复合物 IV 的活性略有下降。 2例患者尸检显示LVNC合并扩张型心肌病； 1 名患者的大脑显示弥漫性神经元缺失，伴有实质稀疏和神经胶质增生。 2名不相关的儿童有不同的畸形特征：1名有宽大的嘴和球状鼻尖，而另一名则有深陷的眼睛、鼻孔前倾、鼻梁凹陷、中面部发育不全、严重的小颌畸形、面部不对称和副掌折痕在右手上。两名先证者的已故同胞有类似的症状。

▼ 遗传

Eldomery 等人报告的 COXPD31 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Eldomery 等人在 4 名患有 COXPD31 的无关儿童中进行了研究（2016） 鉴定了 MIPEP 基因（602241.0001-602241.0006） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。 MIPEP 基因有 5 个错义突变、1 个无义突变和 1 个大缺失。使用酵母同源物 Oct1 进行的体外功能表达测定表明，错义突变具有有害影响。酵母突变L339F（人L306F；602241.0003）和K376E（人K343E；602241.0005）导致Oct1蛋白酶活性严重降低，并积累未加工的Oct1底物，导致呼吸生长条件下的活力受损。 L83Q（人类 L71Q；602241.0002）突变体未能定位于线粒体并完全废除了 Oct1 加工。研究结果与功能丧失一致。

Pulman 等人在一名患有 COXPD31 的 20 岁男性中进行了研究（2021） 鉴定了 MIPEP 基因中的复合杂合突变（602241.0003 和 602241.0007），这些突变与家族中的疾病分离。对患者成纤维细胞的评估表明，MIP 蛋白减少，OXPHOS 复合物 I、IV 和 V 丰度减少，表明 MIP 是 OXPHOS 丰度的重要调节因子。普尔曼等人（2021） 显示大线粒体子单元蛋白 bL12m（MRPL12; 602375） 的长亚型在患者成纤维细胞中积累，表明 MIP 介导的加工受到抑制。普尔曼等人（2021） 进一步证明了 MIP 介导的 7 种被预测为 MIP 底物的蛋白质的加工受损，包括 OXPHOS 复合物 I 子单元 NDUFV2（600532） 和 NDUFS8（602141）、复合物 II 子单元 SDHA（600857）、复合物 V 子单元ATP5PO（600828） 和 ATP5F1（ATP5PB; 603270），以及线粒体内插入酶 OXA1L（601066）。