ATP/GTP 结合蛋白样 1； AGBL1

胞质羧肽酶 4； CCP4

HGNC 批准的基因符号：AGBL1

细胞遗传学位置：15q25.3 基因组坐标（GRCh38）：15:86,079,620-87,031,476（来自 NCBI）

▼ 说明

多聚谷氨酰化是由多聚谷氨酰化酶（例如 TTLL1；608955）催化的可逆蛋白质后修饰，导致在微管蛋白（参见 TUBA1A，602529）和其他蛋白质的 C 末端添加多聚谷氨酸链。多聚谷氨酰胺酶还向初级蛋白质序列内的谷氨酸残基添加谷氨酸侧链。胞质羧肽酶（CCP）家族的成员，例如 AGBL1，催化多聚谷氨酰化蛋白的去谷氨酰化（Rogowski 等人的总结，2010）。

▼ 克隆与表达

里亚祖丁等人（2013）鉴定出染色体 15q 区域内的 AGBL1 与晚发性 Fuchs 角膜营养不良有关（参见 610158）。 AGBL1 编码预测的谷氨酸脱羧酶。定量RT-PCR检测人角膜内皮细胞中AGBL1的表达。表位标记的 AGBL1 主要在转染的 NIH-3T3 小鼠成纤维细胞的细胞质中表达。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Riazuddin 等人（2013）将 AGBL1 基因对应到染色体 15q。

Hartz（2013）根据 AGBL1 序列（GenBank AK056872）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 AGBL1 基因对应到染色体 15q25.3。

▼ 基因功能

罗戈夫斯基等人（2010）发现，Ccp1（AGTPBP1; 606830）、Ccp4 和 Ccp6（AGBL4; 616476）在去除 C 端酪氨酸后，去除了 α-微管蛋白 C 端基因编码的谷氨酸。 Ccp1、Ccp4 和 Ccp6 还缩短了 Mlck（MYLK; 600922）和 telokin（Mlck 的内源性 C 端片段）的 C 端谷氨酸片段。

里亚祖丁等人（2013）发现，在共转染的 HEK293 细胞中，表位标记的 AGBL1 与转录因子 4（TCF4; 602272）相互作用，但不与 TCF8（ZEB1; 189909）相互作用。

Wu 等人使用合成 CCP 底物（2015）表明，Ccp1、Ccp4 和 Ccp6 具有不同的动力学特性和对谷氨酸链长度的偏好，以及对谷氨酸分支点附近的酸性氨基酸的不同需求。 Ccp1 从具有 2 个或更多谷氨酸的底物中去除 C 末端谷氨酸，而 Ccp6 需要 4 个或更多谷氨酸。当底物附近含有酸性氨基酸时，Ccp1 和 Ccp6 表现出更高的催化作用。 Ccp4 表现为一种混杂的谷氨酰胺酶，对链长度或邻近氨基酸组成几乎没有偏好。 Ccp4 和 Ccp6 都不能挽救 Ccp1 突变小鼠的浦肯野细胞变性。

▼ 分子遗传学

在一个 3 代大家庭中，12 名成员患有不同严重程度的迟发性 Fuchs 角膜营养不良（FECD8；615523），Riazuddin 等人（2013）在 AGBL1 基因（R1028X; 615496.0001）中发现了一个杂合无义突变，该突变在多位点模型下与家族中的疾病分离。 R1028X 变体也在 384 个种族匹配的对照中的 2 个以及 NHLBI 外显子组变体服务器数据库中被发现；里亚祖丁等人。然而，（2013）指出，次要等位基因频率（MAF）分别为 0.0026 和 0.0035，低于美国人口中晚发 FECD 的 4% 以上患病率。对未选择的 FECD 队列中的 AGBL1 基因进行测序，发现另外 2 名具有 R1028X 突变的无关个体，以及 3 名因 AGBL1 基因错义突变而杂合的无关 FECD 患者（C990S；615496.0002）。在 384 个种族匹配的对照中未发现该错义变异，但在欧洲裔美国人群体中 NHLBI 外显子组变异服务器中存在，MAF 较低，为 0.0025。功能分析表明 AGBL1 与 FECD 相关蛋白 TCF4 发生生化相互作用，并且两种突变都会减弱这种相互作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 角膜营养不良，福斯内皮细胞，8
AGBL1、ARG1028TER

在一个 3 代大家庭中，12 名成员患有不同严重程度的迟发性 Fuchs 角膜营养不良（FECD8；615523），Riazuddin 等人（2013）鉴定了 AGBL1 基因中 3082C-T 转变的杂合性，导致 arg1028 到 ter（R1028X）的取代。作者表示，在 12 名受影响的家庭成员中，有 8 名成员中存在这种突变，在多位点模型下，该突变与家庭中的疾病分离。对未选择的 FECD 队列中的 AGBL1 基因进行测序，发现另外 2 名不相关的个体为 R1028X 杂合子。 R1028X 变体也在 384 个种族匹配的对照中的 2 个以及 NHLBI 外显子组变体服务器数据库中被发现；里亚祖丁等人。然而，（2013）指出，MAF 分别为 0.0026 和 0.0035，低于美国人口中晚发 FECD 患病率超过 4% 的水平。 HEK293 细胞的转染研究表明，与野生型相比，R1028X 突变体的 AGBL1 显着增加；然而，与野生型相比，突变等位基因的免疫沉淀显示与 TCF4（602272）的结合显着降低。

.0002 角膜营养不良，福斯内皮细胞，8
AGBL1、CYS990SER

Riazuddin 等人在 3 名患有 Fuchs 角膜营养不良（FECD8; 615523）的无关先证者中（2013）鉴定了 AGBL1 基因中 c.2969G-C 转变的杂合性，导致完全保守残基处的 cys990 到 Ser（C990S）取代。在 384 个种族匹配的对照中未发现该错义变异，但在欧洲裔美国人群体中 NHLBI 外显子组变异服务器中存在，MAF 较低，为 0.0025。 HEK293 细胞中的转染研究表明，与野生型相比，C990S 突变体的 AGBL1 相对减少，并且突变等位基因的免疫沉淀显示与野生型相比，与 TCF4（602272）的结合显着减少。