神经管缺陷，易感性; NTD
脊柱裂，包括
有证据表明，VANGL1（610132）、VANGL2（600533）、CELSR1（604523） 或 FUZ 的变异赋予神经管缺陷（NTD） 发展的易感性（ 610622）基因。据报道，与染色体 6q 上 T 基因座（601397） 的变异存在关联。
▼ 说明
神经管缺陷是继先天性心脏病之后第二常见的出生缺陷类型。两种最常见的 NTD 是开放性脊柱裂，也称为囊性脊柱裂（SBC） 或脊髓脊膜膨出，以及无脑畸形（参见 206500）（Detrait 等，2005）。隐性脊柱裂（SBO） 是一种被正常皮肤覆盖的脊柱骨缺损，是脊柱裂的一种轻度形式，通常无症状。术语“脊髓性阴茎闭合不全”指的是 SBC 和 SBO（Botto 等人，1999 年；Fineman 等人，1982 年）。最严重的神经管缺陷是颅骨劈裂（CRN），使神经管从中脑或后脑头端到脊柱基部开放（Robinson 等人的总结，2012）。
神经管缺陷代表了一种复杂的特征，其病因学涉及遗传和环境因素（Bartsch 等人，2012 年和 Lei 等人，2014 年总结）。
已提出脊柱裂的 X 染色体连锁形式；参见 301410。另请参见叶酸敏感神经管缺陷（601634），这是由参与叶酸代谢的基因引起的。
▼ 临床特征
法恩曼等人（1982） 研究了 4 个家庭，其中多名成员患有囊性脊柱裂和/或隐性脊柱裂。排除先证者，家庭成员中所有类型脊柱/椎体缺陷的频率为 30/58（52%）。统计分析表明为常染色体显性遗传，外显率为75%。作者得出的结论是，两种形式的脊柱裂都是同一显性基因在这些家族中的不同表达。 100 名对照个体中，15% 存在隐性脊柱裂。
费洛斯等人（1982） 报道了一个 5 代家庭患有与骶骨发育不全相关的脊柱裂（见 600145）。异常范围从骶骨完全缺失、伴或不伴开放性脊柱裂到隐性脊柱裂。一名有 4 个孩子的男子出现了这种情况，此后，他的 28 个后代中的 17 个都受到了不同程度的影响。作者提出常染色体显性遗传。连锁分析表明染色体 6 位点上靠近 PGM3（172100） 的位点（lod 得分 = 1.85，重组分数为 0.087）。
镍等人（1994）报道了 3 名无关的 22q11 缺失综合征患者，其中 2 名患有 VCFS（192430），1 名患有 DiGeorge 综合征（188400），他们也有神经管缺陷。然而，在对 295 名脊柱裂患者进行的后续研究中，Nickel 和 Magenis（1996） 得出结论，22q11 缺失是 NTD 的罕见原因。
评论
博托等人（1999） 和 Detrait 等人（2005） 提供了对神经管缺陷的评论。德马科等人（2006） 详细回顾了神经系统和神经管缺陷的可能病因。
▼ 其他特点
Chiari 畸形 II 型（CM2；207950），也称为 Arnold-Chiari 畸形，通常与开放性脊柱裂相关。 Lindenberg 和 Walker（1971） 描述了非近亲父母连续出生的两个女儿的 Arnold-Chiari 畸形。两个孩子均患有脑积水和腰椎脑膜膨出。
▼ 遗传
神经管缺陷代表了一种复杂的特征，其病因学涉及遗传和环境因素（Bartsch 等人，2012 年和 Lei 等人，2014 年总结）。
Record 和 McKeown（1950） 估计受影响儿童的同胞中脊柱裂复发的风险为 4%。 Lorber（1965） 报道了脊柱裂的家族发病情况。他提出外显率降低的隐性遗传，并估计随后出生的后代患囊性脊柱裂、无脑畸形或脑积水复发的风险约为 8%。在英国，Carter 和 Roberts（1967） 估计，第三个孩子患有脊柱裂或无脑畸形的风险约为十分之一，其中 2 名孩子此前曾受过脊柱裂或无脑畸形。Lorber 和 Levick（1967） 发现，188 名儿童中，有 14.3% 患有隐性脊柱裂。 179 名囊性脊柱裂患者的母亲和父亲中，这一比例为 26.8%，而 200 名对照者中，这一比例为 5%。然而，在有超过 1 个患有囊性脊柱裂的孩子的父母中，隐性脊柱裂并不常见，而且大多数家庭中父母双方都没有患有囊性脊柱裂。
卡特等人（1976） 发现脊柱闭合不全患者的同胞中无脑畸形和囊性脊柱裂的发生率与其他开放性神经管缺陷的同胞中一样高，这表明各种脊柱缺陷存在共同的病因。
▼ 测绘
根据对一个大家族的研究，阿莫斯等人（1975） 得出结论，可能存在与染色体 6 上的 HLA 复合体相关的隐性脊柱裂基因位点。小鼠（601397） 的 T 区域激发了人们对这种可能性的早期兴趣，该区域决定形态发生，尤其是形态发生。尾巴，并与小鼠染色体 17 上的 H-2 区域相连。Mendell 等人（1979） 研究了北卡罗来纳州的 2 个广泛的亲属，表明隐性脊柱裂和/或小关节不对称是由与 HLA 相关的基因座处的基因决定的。在 theta = 0.05 时，总 lod 得分为 2.21。
博布罗等人（1975） 和 de Bruyere 等人（1977） 发现脊柱裂与 HLA 没有联系。瓦尼尔等人（1981） 发现同胞和父母患有隐性脊柱裂和腰骶椎横向不对称的频率很高。然而，瓦尼尔等人（1981） 发现这些异常与 HLA 系统之间没有关联。 Jorde（1983） 得出结论，可以排除与 6p 标记的连锁。
Erickson（1988） 回顾了关于不存在与老鼠的 t 复合体等同的 HLA 相关物这一论点的论据。他强调，鼠类t复合体的基本属性是合子前传递率的扭曲和交叉的抑制，而不是导致胚胎停滞的发育隐性突变。
▼ 分子遗传学
T基因座的变异
莫里森等人（1996） 报道称，T 基因座的一个等位基因变体，称为 TIVS7-2（601397.0001），在荷兰和英国家庭的杂合父母向患有神经管缺陷的后代的遗传中表现出偏差。希尔兹等人（2000） 还发现 TIVS7-2 等位基因与神经管缺陷之间存在关联。然而，特伦巴斯等人（1999） 和斯佩尔等人（2002）发现没有关联。
詹森等人（2004） 观察到，携带 TIVS7-2 等位基因一个或多个拷贝的个体，与携带 0 个拷贝的个体相比，患脊柱裂的风险增加 1.6 倍。
VANGL1 基因突变
Kibar 等人在一项针对 144 名神经管缺陷患者的研究中（2007） 在 3 名患者中发现了 VANGL1 基因（610132.0001-610132.0003） 突变，其中 2 名患有家族性疾病，1 名患有散发性疾病。在 106 个祖先匹配的对照或从 CEPH（人类多态性研究中心）获得的 65 个对照样本中未发现突变。研究结果表明，VANGL1（参与建立平面细胞极性的果蝇基因的人类同源物）的变异是神经管缺陷的危险因素。
Bartsch 等人在来自斯洛伐克、罗马尼亚和德国的 144 名患有各种形式神经管缺陷的无关患者中，有 3 名（2.1%） 接受了 VANGL1 基因的直接测序（2012） 鉴定了 3 种不同的杂合错义变体（R173H、R186H 和 G25R）。这些患者分别患有散发性神经管缺陷、散发性脊髓脂肪瘤和脊髓栓系以及散发性腰骶部脑膜脊髓膨出。所有变异均发生在高度保守的残基处，并且在 SNP 数据库或 357 个对照中均未发现；然而，没有进行功能研究。其中 1 名患者的至少 1 名未受影响的亲属也携带该变异。
Merello 等人通过对 53 名患有各种神经管缺陷的患者和 27 名妊娠受影响的夫妇的 VANGL1 基因进行直接测序，发现了这一点（2015） 鉴定了 3 个杂合错义变体（A187V、D389H 和 R517H），这些变体在 200 个匹配的意大利对照中不存在。这些变异分别在一名患有脂肪脊髓劈裂症的女孩、一名怀孕后并发无脑畸形的未受影响的女性和一名患有脊髓脊膜膨出的男孩身上发现。这两个孩子各自从未受影响的父母那里继承了该变异。在患有头颅膨出的儿童和患有脊髓脊膜膨出的胎儿的父亲中发现了另外两个预计会导致剪接位点变化的同义变异。没有进行变体的功能研究。在文献综述中，Merello 等人（2015） 发现 VANGL1 基因的罕见变异与神经管缺陷之间存在显着关联（优势比为 2.24；p = 7.0 x 10（-5））。这一发现表明，VANGL1 基因的变异可能在神经管缺陷的遗传风险因素中发挥作用，尽管这种情况可能只发生在少数病例中。
VANGL2 基因突变
雷等人（2010） 在 163 个不相关的中国汉族死产或流产胎儿中，有 3 个患有神经管缺陷（包括无脑畸形），在 VANGL2 基因中发现了 3 个不同的杂合错义突变（参见例如 600533.0001 和 600533.0002）。作者推测，该基因的功能缺失缺陷在人类子宫内发育过程中具有致命影响，并指出小鼠研究表明 Vangl2 的缺失会导致神经管闭合缺陷。
基巴尔等人（2011） 在一项基于人群的研究中对 VANGL2 基因进行了测序，该研究涉及 673 名患有各种形式神经管缺陷的患者。在 7 名患者中鉴定出 6 个潜在致病杂合错义突变，其中 3 个位于斑马鱼和果蝇中绝对保守的位置（R135W、R177H 和 R270H），以及 3 个位于高度保守的位置（L242V、T247M 和 R482H）。 2 名患者患有开放性 NTD 并伴有脊髓脊膜膨出，5 名患者患有闭合性 NTD，差异有统计学意义（p = 0.027）。然而，2 个未受影响的父母携带其中 2 个突变，并且在 287 个对照中的 1 个中发现了另一个突变（R105C）。没有进行突变的功能研究。基巴尔等人（2011） 认为 VANGL2 基因的变异可能会导致神经管缺陷，但指出该发现需要得到证实。
梅雷洛等人（2015） 在 879 名接受测序的意大利患者中，没有发现 VANGL2 基因的罕见变异与神经管缺陷之间存在关联。
FUZ 基因突变
徐等人（2011） 在 234 名患有神经管缺陷的意大利患者中发现 FUZ 基因中存在 5 个杂合错义突变（参见例如 610622.0001-610622.0003）。这些序列变异在 130 个匹配的意大利对照以及作为千人基因组计划的一部分进行测序的 250 多个对照中不存在。在两次孤立测定中发现一种突变干扰纤毛发生，但不影响细胞定向运动。另一种突变被发现对定向细胞运动具有显着影响，但不影响纤毛发生，第三种突变被发现影响这两种功能。
CELSR1 基因突变
Lei 等人通过对 CELSR1 基因进行直接测序（2014） 在来自加利福尼亚州的 192 名神经管缺陷脊柱裂患者中，有 2 名（1%） 发现了 CELSR1 基因杂合移码突变（604523.0001 和 604523.0002）。体外功能分析表明，这两种突变都改变了 CELSR1 蛋白的亚细胞定位，并损害了 CELSR1 和 VANGL2 之间的物理关联，从而削弱了招募 VANGL2 进行细胞间接触的能力。未对患者组织进行研究。在患者中还发现了另外 6 个杂合错义变异，其中 4 个被预测为致病性（A1023G、I1124M、T1362M 和 R2497C），但在对照或外显子组变异服务器数据库中未发现；然而，尚未对这些变体进行功能研究。
排除研究
沃尔西克等人（2002） 使用传递不平衡检验（TDT） 来确定 PAX 家族中的基因是否在 NTD 的形成中发挥作用；他们还进行了单链构象分析（SSCA）和直接测序。尽管在具有显着 TDT 结果的每个 PAX 基因中检测到多种变异，但作者得出的结论是，这些变异不太可能导致脊柱裂的易感性。通过分析 459 名脊柱裂患者及其父母的同源基因，以及 8 个表现出 NTD 的小鼠模型的基因区域，Volcik 等人（2002）通过测试的标记没有获得显着的发现。
关联待确认
有关 PRICKLE1 基因变异与神经管缺陷之间可能关联的讨论，请参阅 608500。
有关 CCL2 基因变异与神经管缺陷之间可能关联的讨论，请参阅 158105。
有关 SCRIB 基因变异与神经管缺陷之间可能关联的讨论，请参阅 607733。
有关 DACT1 基因变异与神经管缺陷之间可能关联的讨论，请参阅 607861。
有关 SHROOM3 基因变异与神经管缺陷之间可能关联的讨论，请参阅 604570.0001 和 605470.0002。
▼ 群体遗传学
脊柱裂和无脑畸形是常见的出生缺陷，全世界每 1,000 名孕妇中有 0.5 至 2 人患有脊柱裂和无脑畸形。颅骨劈裂是最严重的神经管缺陷，尽管估计其患病率从美国的十万分之一到中国北方的千分之一（Robinson 等人的总结，2012），但仍被认为是罕见的。
▼ 动物模型
Adalsteinsson 和 Basrur（1984） 得出结论，冰岛羔羊的脊柱裂是常染色体隐性遗传。
海尔维格等人（1995） 报道说，突变体双杂合的小鼠“波动”。和“补丁”其表型让人想起人类隐性脊柱裂的一种极端形式。双突变和非单突变小鼠的意外表型表明，脊柱裂等新型先天性异常可能是由孤立分离基因座产物之间的相互作用引起的。这是双基因遗传的一个例子（‘undulated’突变与 mu Pax1 基因（PAX1; 167411） 有关，‘Patch’ 突变与 mu Pdgfra 基因（PDGFRA; 173490） 的缺失有关）.）
Juriloff 和 Harris（2000） 回顾了 NTD 的众多小鼠模型，以及神经管闭合的区域模式和母体营养对神经管闭合的影响。
