α-氨基己二酸半醛合成酶; AASS

HGNC 批准的基因符号：AASS

细胞遗传学位置：7q31.32 基因组坐标（GRCh38）：7:122,073,549-122,144,249（来自 NCBI）

▼ 说明

AASS 基因编码 α-氨基己二酸半醛合酶，这是一种双功能蛋白，可催化哺乳动物赖氨酸降解途径的前两个步骤。所涉及的酶活性分别是赖氨酸α-酮戊二酸还原酶（LKR）和糖精脱氢酶（SDH），导致赖氨酸转化为α-氨基己二酸半醛。 AASS 基因编码这两种酶（Sacksteder 等人，2000 年；Tondo 等人的总结，2013 年）。

▼ 克隆与表达

在酵母中，赖氨酸酮戊二酸还原酶和糖苷脱氢酶分别由 LYS1 和 LYS9 基因编码。萨克斯特德等人（2000）在序列数据库中搜索了这些酵母蛋白的人类同源物。他们鉴定出编码双功能蛋白α-氨基己二酸半醛合酶（AASS）的单个cDNA，其N端一半与酵母LYS1相似，C端一半与酵母LYS9相似。推导的AASS蛋白含有927个氨基酸。 Northern印迹分析显示在所有检查的组织中都存在几种转录物，其中在肝脏中表达最高。

▼ 基因结构

萨克斯特德等人（2000）对 AASS 基因进行了测序，发现它延伸超过 68 kb，包含 24 个外显子。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析和荧光原位杂交，Sacksteder 等人（2000）将 AASS 基因对应到染色体 7q31.3。

▼ 分子遗传学

Sacksteder 等人在患有 I 型高赖氨酸血症（238700）的患者中（2000）发现 AASS 基因（605113.0001）外显子 15 中的框外 9-bp 缺失具有纯合性。

Tondo 等人在 2 名患有 I 型高赖氨酸血症、婴儿癫痫发作和轻度认知缺陷的不相关患者中（2013）鉴定出 AASS 基因中的复合杂合突变（605113.0002-605113.0005）。所有突变都会影响剪接或导致蛋白质截短，这与功能丧失一致。

豪顿等人（2013）直接对 8 名高赖氨酸血症患者的样本中的 AASS 基因进行了测序，这些患者是从因各种不同的神经系统异常而送去进行代谢筛查的一组患者样本中回顾性鉴定出来的。在所有样品中均鉴定出涉及 AASS 基因的双等位基因突变或缺失（参见例如 605113.0006 和 605113.0007）。患者成纤维细胞未检测到赖氨酸 α-酮戊二酸脱氢酶或糖精脱氢酶活性，免疫印迹分析仅在 1 名患者中检测到 AASS 水平下降；其他人没有检测到 AASS 蛋白。患者因多种原因被转诊，包括精神运动发育迟缓、发育迟缓、痉挛性四肢轻瘫或双侧瘫痪、癫痫发作、肌张力低下和多动症。一些患者有畸形特征。除了血清赖氨酸升高外，转诊患者中没有明确的共同表型。豪顿等人（2013）得出结论，这些个体的高赖氨酸血症是由 AASS 基因突变引起的；然而，考虑到广泛的临床特征以及多个家庭中存在近亲关系，没有强有力的证据证明因果关系。

▼ 动物模型

周等人（2019）发现仅影响 AASS1（AASS 的线虫直系同源物）的 SDH 结构域的突变会导致皮下组织线粒体异常增大。仅影响LKR结构域或同时影响SDH和LKR结构域的突变导致线虫体内赖氨酸积累，而SDH结构域的突变仅导致糖碱积累。糖碱积累损害了线粒体管状和分裂，但线粒体融合仍在继续，导致线粒体异常增大、损伤和功能丧失，导致成年线虫生长减少。人类 AASS 在突变线虫中的表达挽救了这些表型，表明线虫和哺乳动物之间进化上保守的功能。线粒体中产生 α-酮戊二酸所需的基因失活也可以挽救线虫中由 SDH 突变诱导的糖苷积累引起的线粒体缺陷。 Aass LKR 结构域中 arg65 至 gln（R65Q）突变的纯合小鼠具有存活能力，并且在发育上与野生型没有区别。相比之下，SDH 结构域中 gly489-to-glu（G489E）突变的纯合小鼠表现出进行性出生后生长迟缓，并在 6 周龄左右死亡。与线虫一样，Aass R65Q 小鼠血液中的赖氨酸水平高于野生型，但 Aass G489E 小鼠的赖氨酸和糖苷水平均较高。糖精的积累会损害肝细胞中的线粒体结构和功能，导致肝脏肥大、出生后生长缺陷和死亡。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 I 型高赖氨酸血症
AASS，9-BP DEL

Dancis 等人最初研究了 I 型高赖氨酸血症（238700）患者（1976），Sacksteder 等人的血浆和尿液中赖氨酸含量高，同时糖精含量高（2000）鉴定了 AASS 基因外显子 15 中框外 9-bp 缺失的纯合性，从而在蛋白质的 534 位处产生了提前终止密码子。父母是近亲结婚。

.0002 I 型高赖氨酸血症
AASS、5-BP DEL/2-BP INS

Tondo 等人在一名患有 I 型高赖氨酸血症（238700）的阿根廷女孩中（2013）鉴定出 AASS 基因中的复合杂合剪接位点突变：删除/插入突变（c.2662+1_2662+5delGTAAGinsTT）影响外显子-内含子 23 的共有剪接序列，导致 281-bp 内含子的保留片段、移码和提前终止；以及内含子 8（605113.0003）中的 c.874A-G 转变，导致外显子 8（c.874_894del）中最后 21 bp 的杂合框内删除。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。通过对患者和亲代细胞进行 RNA 分析来确定剪接突变的影响。

.0003 I 型高赖氨酸血症
AASS，NT874A-G

Tondo 等人讨论了在 I 型高赖氨酸血症（238700）患者的复合杂合状态下发现的 AASS 基因中的 c.874A-G 转变（2013），参见 605113.0002。

.0004 I 型高赖氨酸血症
AASS、2-BP DEL、976CA

Tondo 等人在一名患有 I 型高赖氨酸血症（238700）的 8 岁西班牙男孩中（2013）鉴定了 AASS 基因中的复合杂合突变：2-bp 缺失（c.976delCA），预计会导致移码和提前终止（Gln326fs），以及 c.1925C-G 颠换，导致 ser642- to-ter（S642X；605113.0005）替代。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

.0005 I 型高赖氨酸血症
AASS，SER642TER

Tondo 等人讨论了 AASS 基因中的 ser642-to-ter（S642X）突变，该突变在 I 型高赖氨酸血症患者（238700）的复合杂合状态下发现（2013），参见 605113.0004。

.0006 I 型高赖氨酸血症
AASS，ARG65GLN

在 3 名患者（包括 2 名同胞）中，患有 I 型高赖氨酸血症（238700）和不同程度的神经功能缺损，Houten 等人（2013）在 AASS 基因的外显子 2 中发现了 c.194G-A 转变，导致高度保守的残基处的 arg65 到 gln（R65Q）取代。一名患者的突变为纯合子，而两名同胞的 R65Q 为复合杂合子，且外显子 11 中存在 c.1256T-G 颠换，导致高度保守残基处的 leu419 至 arg（L419R；605113.0007）取代。对患者成纤维细胞的免疫印迹分析显示未检测到 AASS 蛋白。这两种突变都不存在于 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中。未进行功能研究。这些患者是从转诊进行神经系统异常代谢筛查的患者中回顾性确定的，包括精神运动发育迟缓、癫痫发作和痉挛。豪顿等人（2013）得出结论，这些患者的高赖氨酸血症是由于 AASS 突变造成的，但指出生化异常与临床特征之间的相关性尚不清楚。

.0007 I 型高赖氨酸血症
AASS，LEU419ARG

讨论 Houten 等人在 I 型高赖氨酸血症（238700）患者的复合杂合状态下发现的 AASS 基因中的 leu419-to-arg（L419R）突变（2013），参见 605113.0006。