T框转录因子19； TBX19

T框19
T框因子，垂体； TPIT

HGNC 批准的基因符号：TBX19

细胞遗传学位置：1q24.2 基因组坐标（GRCh38）：1:168,280,877-168,314,426（来自 NCBI）

▼ 说明

TBX19 基因编码 TPIT，这是一种仅限于小鼠和人类表达垂体 POMC（176830）细胞的 TBOX 转录因子。 TPIT 对于 POMC 基因转录和 POMC 表达细胞的终末分化至关重要（Couture 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

通过EST数据库同源性搜索，Yi等人（1999）鉴定了具有部分 TBOX 区域的 cDNA 克隆。一种包含 PAC 序列的复合 cDNA，作者将其命名为 TBX19，编码 448 个氨基酸的蛋白质。序列分析显示TBX19与T基因蛋白产物高度相似。

▼ 基因结构

易等人（1999）确定TBX19基因可能由8个外显子组成。

▼ 基因功能

拉莫莱特等人（2001）鉴定了 Tpit 基因，该基因编码一种新的 TBOX 因子，存在于 2 个垂体阿片黑皮质素原（POMC; 176830）表达谱系、促肾上腺皮质细胞和促黑素细胞中，并且显然不存在于其他组织中，包括下丘脑 POMC 神经元。在垂体细胞中，POMC 基因转录的 Tpit 激活需要与 Pitx1（602669）配合，这两个因子结合到同一调控元件内的连续位点。在功能获得实验中，Tpit 在未分化的垂体细胞中诱导 POMC 表达，表明它可以启动分化为表达 POMC 的谱系。 Tpit 的人类同源物似乎是 TBX19，其氨基酸一致性为 94%。

▼ 基因家族

突变 T（Brachyury）基因（参见 601397）会导致中胚层形成缺陷。几个相关基因（TBOX 基因家族的成员）编码类似的 N 端 DNA 结合结构域 TBOX，并在人类胚胎发育中发挥关键作用。 Packham 和 Brook（2003）回顾了与 TBOX 基因突变相关的人类疾病：Holt-Oram 综合征（HOS; 142900）、尺乳综合征（UMS; 181450）、DiGeorge 综合征（DGS; 188400）、ACTH缺陷（201400），以及伴有舌强直的腭裂（CPX；303400）。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Yi 等人（1999）将人类 TBX19 基因对应到染色体 1q23-q24。

▼ 分子遗传学

拉莫莱特等人（2001）在患有垂体 POMC 衍生 ACTH 孤立缺陷的患者（IAD; 201400）中发现了 TBX19 基因（604614.0001-604614.0002）的突变，支持 TBX19 在垂体 POMC 谱系分化中的重要作用。

扩展了 Vallette-Kasic 等人之前的报告（2005），时装等（2012）研究了 91 名 IAD 患者，并在来自 29 个新生儿发病的完全 IAD 家庭的 37 名患者中发现了 TBX19 基因的 21 个突变（参见例如 604614.0005）。尽管在整个基因中都发现了突变，但大多数发生在T框中，导致DNA结合缺陷。突变类型包括错义、无义、剪接位点、移码和小的基因内缺失，与蛋白质功能的丧失一致。 4 个错义突变的体外功能表达研究显示转录活性显着降低或缺失。 TBX19突变患者占新生儿完全性IAD患者的65%。在 22 名青少年发病的 IAD 患者中，均未发现 TBX19 突变。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 ACTH 缺乏症，已隔离
TBX19、ARG286TER

拉莫莱特等人（2001）在一名患有孤立性垂体 ACTH 缺陷的男孩（患者 DNA1）中发现了 TBX19 基因的外显子 6 中的 C 到 T 转变，导致 arg286 到 ter 的纯合性突变（IAD；201400）。该患者的父母是近亲结婚，并且在双亲和一位不存在 ACTH 缺陷的祖父母中均以杂合性的形式鉴定出突变。

.0002 ACTH 缺乏症，已隔离
TBX19、SER128PHE

Malpuech 等人报道，在一名患有孤立性垂体 ACTH 缺乏症（IAD；201400）的患者中，该患者的妹妹（1988），拉莫莱特等人（2001）在 TBX19 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 C 到 T 的转变，导致了 ser128 到 phe 的突变。 Ser128在所有TBOX基因中都是保守的，在正常对照中未发现突变。

.0003 ACTH 缺乏症，已隔离
TBX19、MET86ARG

在一对患有早发性 ACTH 缺乏症的兄妹中（IAD; 201400），Metherell 等人（2004）鉴定了 TBX19 基因中 2 个突变的复合杂合性：TBOX 结构域内的外显子 2 中的 met86 到 arg（M86R）替换，预计会破坏 DNA 结合，以及外显子 6 中的移码突变（782delA; 604614.0004）导致过早终止，预计会产生无功能的截短蛋白。父母双方都是其中一种突变的杂合子。患者的促肾上腺皮质激素和皮质醇水平非常低，其他垂体激素水平正常，并且没有结构性垂体缺陷。

瓦莱特-卡西奇等人（2007）对 M86R 突变进行了功能分析。该突变本身并不影响单体 DNA 结合活性，但它损害了 DNA 与其他 DNA 结合蛋白的结合，包括其自身和垂体同源基因-1（PITX1; 602149）。作者表明，该突变导致 POMC（176830）启动子招募减少，并导致 SRC2（164940）共激活子作用丧失。

.0004 ACTH 缺乏症，已隔离
TBX19，1-BP DEL，782A

讨论 Metherell 等人在早发 ACTH 缺乏症（IAD; 201400）患者的复合杂合状态下发现的 TBX19 基因（782delA）中的 1-bp 缺失（2004），参见 604614.0003。

.0005 ACTH 缺乏症，已隔离
TBX19、LYS146ARG

Couture 等人在 2 名患有新生儿期孤立性 ACTH 缺乏症的同胞中（IAD; 201400）（2012）鉴定了 TBX19 基因外显子 2 中的纯合突变，导致 lys146 替换为 arg（K146R）。未受影响的父母是突变杂合子。体外功能表达研究表明，该突变导致 DNA 结合丧失和转录活性几乎完全丧失。