肌球蛋白XVA； MYO15A

肌球蛋白XV； MYO15

HGNC 批准的基因符号：MYO15A

细胞遗传学位置：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:18,108,756-18,179,800（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

王等人（1998）从人类染色体 17 特异性人类 cDNA 文库中分离出部分 MYO15A cDNA。推导的 1,585 个氨基酸的部分蛋白与 Probst 等人分离的小鼠部分蛋白具有 99% 的氨基酸同一性（1998）。 MYO15A 包含一个 N 端运动结构域、2 个轻链结合 IQ 基序以及一个包含 MyTH4 和踝蛋白（186745）样结构域的尾部区域。 MYO15A 运动结构域与其他报道的肌球蛋白的序列差异程度使 MYO15A 成为肌球蛋白超家族的一个新分支。 Northern blot分析检测了人类胎儿和成人大脑中MYO15A的表达，RT-PCR分析检测了人类胎儿耳蜗中的表达。 RNA斑点印迹分析显示在卵巢、睾丸、肾脏和垂体中表达。

普罗布斯特等人（1998）分离出部分 Myo15a 克隆。 Northern 印迹分析在成人小鼠大脑和肾脏中检测到 Myo15a。

梁等人（1999）表征了完整的 MYO15A 序列。 3,530 个残基的蛋白质的计算分子量为 395 kD。相应的小鼠蛋白包含 3,511 个残基，总体同一性为 82%。检测到全长 11.9-kb mRNA，不包括 Poly（A）尾。人们发现，MYO15A 蛋白序列对于肌球蛋白来说是不寻常的，因为它包含一个 1,200 个残基的 N 端延伸，由外显子 2 编码，位于保守的运动结构域之前。在这两个物种中都鉴定出了几个选择性剪接的转录本，其中包括 1 个跳过外显子 2 的转录本。在成人垂体中存在高表达。

别良采娃等人（2005）指出，MYO15A 的 C 末端包含 2 个重复序列，每个重复序列由一个 MyTH4 和一个 FERM 结构域组成，由一个 SH3 结构域分隔，C 末端有一个 PDZ 配体。

▼ 基因功能

别良采娃等人（2005）确定小鼠 Myo15a 的 C 端 PDZ 配体与 Whirlin 的第三个 PDZ 结构域（WHRN; 607928）相互作用，并且这种相互作用是 Whirlin 靶向静纤毛尖端所必需的。将Myo15a重新引入Myo15a缺陷小鼠的毛细胞中，可以恢复内源性旋转蛋白向静纤毛尖端的募集。别良采娃等人（2005）得出结论，MYO15A 与回旋蛋白的相互作用是发束形态发生的关键事件。

德尔普拉特等人（2005）表明，whirlin 与肌球蛋白 XVa 一样，存在于大鼠耳蜗和前庭系统发育和成熟毛束中静纤毛的最尖端。肌球蛋白XVa SH3-MyTH4 区域与whirlin 短亚型（PR-PDZ3）结合，而肌球蛋白XVa 的C 端MyTH4-FERM 区域与长whirlin 亚型的PDZ1 和PDZ2 结构域结合。德尔普拉特等人（2005）得出结论，静纤毛尖端的肌球蛋白 XVa/whirlin 直接相互作用可能控制静纤毛的伸长。

庄园等人（2011）确定Myo15a和whirlin与小鼠内、外耳蜗和前庭毛细胞的静纤毛尖端的Eps8（600206）相互作用。 Eps8的敲除，就像Myo15a和whirlin的敲除一样，会导致静纤毛缩短和严重耳聋。敲除研究表明 Eps8 的静纤毛定位依赖于 Myo15a。敲低 Whirlin 会降低静纤毛尖端 Myo15a 和 Eps8 的表达。 Eps8 与 Myo15a 的过度表达导致静纤毛伸长。在转染的 COS-7 细胞中，Myo15a 和 Eps8 的表达协同延长肌动蛋白突起。使用截短蛋白质进行的蛋白质下拉实验表明，Myo15a 尾部的第二个 MyTh4-FERM 结构域主要与 Eps8 的 C 末端相互作用。 Eps8的N末端与whirlin相互作用。

▼ 基因结构

梁等人（1999）确定 MYO15A 基因包含 66 个外显子，跨度约为 71 kb。

▼ 分子遗传学

Wang 等人在来自 3 个不相关的患有常染色体隐性先天性耳聋（DFNB3; 600316）家族的受影响个体中（1998）鉴定了 MYO15A 基因的纯合突变（602666.0001-602666.0003）。

Liburd 等人在来自巴基斯坦和印度的 3 个患有 DFNB3 的近亲家庭中（2001）鉴定了 MYO15A 基因的纯合突变（602666.0004-602666.0006）。此外，由于染色体17p11.2缺失，在史密斯-马吉尼斯综合征患者（182290）中发现了半合子错义突变（602666.0007）。该患者患有中度重度听力损失。未受影响的母亲是该突变的杂合子。

纳尔等人（2007）在来自土耳其、印度和巴基斯坦的 20 个家庭中发现了 16 个新的 MYO15A 突变，这些突变与 DFNB3 听力损失共分离。两个突变（E1105X；602666.0008 和 3334delG；602666.0009）位于编码 MYO15A 蛋白大 N 端延伸的可变剪接外显子 2 中。研究结果表明，MYO15A 的长亚型对于正常的听觉功能是必需的。

Lezirovitz 等人在巴西的一个大型多代近亲血统中，患有语前严重至极重度感音神经性耳聋，耳聋相关的 GJB2（121011）和 GJB6（604418）基因的突变以及 MTRNR1 基因（561000.0001）的 A1555G 线粒体突变呈阴性。（2008）发现了意想不到的遗传异质性：来自“分支 2”的 15 名受影响个体该家族的 1 名同胞在 MYO15A 基因中存在 1 bp 缺失（10573delA；602666.0012），而 4 名受影响的同胞来自“分支 1”；以及来自“分支 2”的 1 名人员MYO15A 中的 10573delA 和 4 bp 缺失（602666.0013）是复合杂合子。在 1 名患者中，仅鉴定出 10573delA 突变。在来自该家族另外 2 个分支的 5 名患者中未发现 MYO15A 突变。

▼ 动物模型

Shaker-2（sh2）是染色体 11 上的隐性小鼠突变，出现在 X 射线照射小鼠的后代中。受影响的小鼠缺乏对声音的正常惊吓反应，并且对高达高水平的声压水平没有听觉脑干反应，表明严重耳聋。相关的前庭缺陷会导致摇头和转圈行为。 1 个月大的 shaker-2 小鼠的内毛细胞和外毛细胞上的静纤毛束都很短且变形，但排列方式几乎正常。生成了跨越 shaker-2 关键区域的完整 1 Mb 酵母人工染色体（YAC）和细菌人工染色体（BAC）重叠群。普罗布斯特等人（1998）使用来自 shaker-2 关键区域的 BAC 转基因来纠正 shaker-2 小鼠的前庭缺陷、耳聋和内耳形态。使用这种方法，作者鉴定了一种非常规的肌球蛋白基因，命名为 Myo15。 Shaker-2 小鼠被发现在该肌球蛋白的运动结构域内的高度保守位置处有氨基酸取代。 shaker-2 小鼠的听觉毛细胞具有非常短的静纤毛和从基端延伸的长的含有肌动蛋白的突起。这种组织病理学表明，Myo15 对于耳蜗毛细胞中肌动蛋白的组织是必需的。

安德森等人（2000）描述了 shaker-2（J）损伤，这是一个 14.7-kb 的缺失，从 Myo15 转录本的 3-prime 末端删除了最后 6 个外显子。这些外显子编码 FERM（F、ezrin、radixin 和 moesin）结构域，可能与整合膜蛋白相互作用。尽管删除了 6 个外显子，但原位杂交显示，出生后第 1 天的 shaker-2J 内耳中存在 Myo15 mRNA 转录本和蛋白质，这表明 FERM 结构域对于正常听力和平衡的发育至关重要。 Myo15 转录本首次在野生型小鼠胚胎第 13.5 天被检测到。内耳中的Myo15转录物仅限于发育中的壶腹嵴、椭圆斑和前庭系统的球囊的感觉上皮，以及发育中的柯蒂氏器官。与 shaker-2 类似，shaker-2J 等位基因会导致耳蜗和前庭系统中的毛细胞静纤毛异常短。作者认为，Myo15 可能对这些感觉上皮的结构和功能都很重要。

MYO15、MYO6（600970）和 MYO7A（276903）基因对于人类和小鼠的听力至关重要。尽管广泛表达，但这些基因突变的纯合性只会导致听觉或眼部功能障碍。 pirouette（pi）小鼠表现出类似于Myo15突变小鼠的耳聋和内耳病理。卡罗伊等人（2003）将 shaker-2 小鼠与 Myo6、Myo7a 和 pi 突变小鼠品系杂交。从每次杂交中获得有活力的双突变纯合子，双杂合小鼠的听力与单杂合小鼠相似。耳蜗感觉上皮的所有关键细胞类型都存在于双突变小鼠中，并且耳蜗静纤毛表现出单突变表型的叠加。卡罗伊等人（2003）表明，Myo15 在静纤毛的发育和/或维持方面的功能不同于 Myo6、Myo7a 或 pi。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A，ILE892PHE

Wang 等人在巴厘岛北岸印度尼西亚村庄 Bengkala 的亲属中患有隐性先天性耳聋（DFNB3; 600316）的患者中（1998）发现 MYO15 基因中 ile892-to-phe（I892F）突变的纯合性。

弗里德曼等人（1995）报道Bengkala 2%的居民患有DFNB3。根据刻在金属板上的梵文章程记载，这个偏远村庄的历史至少可以追溯到 13 世纪。在 2,185 名居民中，有 47 人患有 DFNB3 类型的重度耳聋。为了适应聋人比例较高的情况，本卡拉公民开发了一种独特的手语，大多数听力正常的人和聋人村民都使用这种语言。聋哑夫妇生下的后代都是聋哑人。在 4 代和 5 代 Bengkala 家族中（其中有 2 代有插图），没有近亲结婚。

.0002 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A、ASN890TYR

在一个印度近亲家庭中，王等人（1998）发现先天性耳聋患者（DFNB3; 600316）的 MYO15 基因中的 asn890 至 tyr（N890Y）错义突变是纯合的。

.0003 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A、LYS1300TER

在一个印度近亲家庭中，王等人（1998）发现先天性耳聋患者（DFNB3; 600316）在 MYO15 基因中携带 lys1300-to-ter（K1300X）无义突变。

.0004 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A、GLN1229TER

Liburd 等人对巴基斯坦家庭的重度聋哑人（DFNB3; 600316）成员进行了研究（2001）在 MYO15A 基因外显子 3 的核苷酸 4023 处发现纯合 C 到 T 转变，导致 gln1229 到 ter（Q1229X）取代。

.0005 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A、IVS4DS、G-T、+1

在一个巴基斯坦近亲家庭中，利伯德等人（2001）发现聋人（DFNB3; 600316）成员在 MYO15A 基因 IVS4+1G-T 中存在纯合剪接供体位点突变。

.0006 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A，GLN2716HIS

在一个巴基斯坦近亲家庭中，利伯德等人（2001）发现 3 个聋哑人（DFNB3; 600316）同胞在 MYO15A 基因外显子 44 的 8486 核苷酸处发生 G-to-T 颠换是纯合的，导致 gln2716-to-his（Q2716H）取代。

.0007 史密斯-马吉尼斯综合症耳聋
MYO15A、THR2205ILE

Liburd 等人在来自北美的 8 名因 17p11.2 缺失而患有 Smith-Magenis 综合征（SMS; 182290）的患者中，有 1 名患者（2001）发现中度重度感音神经性听力损失（DFNB3; 600316）与 MYO15A 基因 6952 核苷酸处的 C 到 T 转变的半合性相关，导致 thr2205 到 ile（T2205I）取代。母亲听力正常，为 T2205I 杂合子。因此，该患者的 SMS 删除似乎发生在父亲的配子中。

.0008 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A、GLU1105TER

Nal 等人在患有 DFNB3（600316）的巴基斯坦近亲家庭受影响成员中（2007）鉴定了 MYO15A 基因外显子 2 中的纯合 3313G-T 颠换，导致长 N 末端延伸中出现 glu1105-to-ter（E1105X）取代。

.0009 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A、1-BP DEL、3334G

Nal 等人在患有 DFNB3（600316）的巴基斯坦近亲家庭受影响成员中（2007）在 MYO15A 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 缺失（3334delG），导致移码和过早的蛋白质截断。

.0010 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A、GLY1831VAL

Kalay 等人在患有 DFNB3（600316）的土耳其近亲家庭受影响成员中（2007）鉴定了 MYO15A 基因外显子 21 中核苷酸 5492 处的纯合 G 至 T 颠换，导致蛋白质运动结构域中的 gly1831 至 val（G1831V）取代。

.0011 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A，IVS50AS，G-C，-1

Kalay 等人在患有 DFNB3（600316）的土耳其近亲家庭受影响成员中（2007）鉴定了影响内含子 50（-1G-C）受体位点的纯合 G-C 颠换。该变体的计算剪接位点分析预测内含子 50 的剪接受体位点被破坏。

.0012 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A，1-BP DEL，10573A

Lezirovitz 等人在巴西一个大型近亲血统的 15 名患有语前严重至极重度感音神经性耳聋的成员中（600316）（2008）鉴定了 MYO15A 基因外显子 66 中 1 bp 缺失（10573delA）的纯合性，导致移码，预计会消除 C 末端的最后 6 个氨基酸，包括 1 类 PDZ 结合配体，并废除天然终止密码子，从而添加 28 个新氨基酸。在来自同一家族分支的另一个受影响个体中，只能识别出一个突变的 10573delA 等位基因。另外 5 名受影响个体被发现为 10573delA 复合杂合子，并且 MYO15A 基因（602666.0013）中有 4 bp 缺失。

.0013 耳聋，常染色体隐性遗传 3
MYO15A、4-BP DEL、9957TGAC

Lezirovitz 等人在巴西一个大型近亲血统的 5 名患有语前严重至极重度感音神经性耳聋（600316）的成员中（2008）鉴定了 MYO15A 基因外显子 62 中 10573delA（602666.0012）和 4-bp 缺失（9957delTGAC）的复合杂合性，预计会导致过早终止密码子，从而消除 C 末端的 211 个氨基酸，包括大约一半的氨基酸。第二个 FERM 结构域和整个 1 类 PDZ 配体。