富含半胱氨酸的 PDZ 结构域结合蛋白； CRIPT

PDZ3 富含半胱氨酸相互作用子

HGNC 批准的基因符号：CRIPT

细胞遗传学位置：2p21 基因组坐标（GRCh38）：2:46,617,215-46,630,176（来自 NCBI）

▼ 说明

CRIPT 结合含有 PDZ 结构域的蛋白质，似乎参与细胞骨架-膜相互作用（Niethammer 等，1998）。

▼ 克隆与表达

突触蛋白 PSD95（DLG4; 602887）通过其前 2 个 N 末端 PDZ 结构域结合并聚集多种膜蛋白，包括 Shaker 型钾通道子单元和 NMDA 受体 NR2 子单元。为了鉴定与 PSD95 第三个 PDZ（PDZ3）结构域结合的蛋白质，Niethammer 等人（1998）使用酵母 2-杂交系统以 PSD95 PDZ3 结构域作为诱饵筛选了大鼠脑 cDNA 文库。他们分离出了编码一种新蛋白质的 cDNA，并将其命名为 Cript。通过搜索序列数据库，Niethammer 等人（1998）鉴定了人类和拟南芥 EST 以及编码与大鼠 Cript 同源蛋白的线虫基因组克隆。人类EST（GenBank AA165108）包含全长编码序列，编码推导的101个氨基酸的蛋白质，该蛋白质以glu-thr-ser-val序列终止，这与PDZ结合四肽共有序列一致。人CRIPT与大鼠Cript有99%的氨基酸同一性，与拟南芥同源物有68%的同一性，与线虫同源物有48%的同一性。最保守的是 N 端和 C 端区域，其中包含多个 cys-X-X-cys 重复序列。对大鼠组织的 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 2 个主要的 Cript 转录本，即脑、心脏、脾、肺、肝、骨骼肌、肾和睾丸； 2 个转录本可能包含不同的 3-prime UTR。免疫组织化学分析显示，Cript 在大鼠大脑中广泛表达。它在海马中表达显着，在纹状体和皮质中表达中等，在中脑中表达适度。 Cript 蛋白与神经元相关，并以体细胞树突形式分布。此外，Cript 存在于神经纤维中。 Cript 与 Psd95 在整个大脑兴奋性突触的突触后密度中共定位。在抑制性突触中未检测到 Cript。

▼ 测绘

Gross（2014）根据 CRIPT 序列（GenBank AK291298）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CRIPT 基因对应到染色体 2p21。

▼ 基因功能

尼特哈默等人（1998）证明大鼠 Cript 通过其 C 末端选择性地结合 Psd95 的 PDZ3 结构域。 Cript、Psd95 和微管蛋白从大鼠脑突触体膜中进行免疫共沉淀。在异源细胞中，Cript 导致 Psd95 重新分布到微管。尼特哈默等人（1998）表明 CRIPT 可能调节 PSD95 与兴奋性突触中基于微管蛋白的细胞骨架的相互作用。

▼ 分子遗传学

沙欣等人（2014）报道了来自近亲家庭的 2 名无关的沙特阿拉伯男孩，他们患有身材矮小、小头畸形和独特的相貌（615789）以及 CRIPT 基因的纯合截短突变（分别为 604594.0001 和 604594.0002）。

Leduc 等人在一名患有产后生长迟缓、小头畸形、畸形特征和色素异常的 4 岁非洲裔美国女孩中（2016）鉴定了涉及 CRIPT 基因的突变的复合杂合性：错义突变（C3Y; 604594.0003）和 1.3-kb 缺失（604594.0004），每个都遗传自未受影响的亲本。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 身材矮小、小头畸形、面容独特
CRIPT，2-BP INS，133GG

Shaheen 等人在一名身材矮小、小头畸形和独特面容的 3 岁沙特阿拉伯男孩中（SSMCF; 615789）（2014）鉴定了 CRIPT 基因外显子 3 中 2 bp 插入（c.133_134insGG）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ala45GlyfsTer87）。他未受影响的父母是该突变的杂合子。该患者还有一位已故的受影响姐妹。

.0002 身材矮小，小头畸形，面容独特
CRIPT，1-BP DEL，141T

沙欣等人（2014）分析了一名沙特阿拉伯男性婴儿的第一代表亲父母的 DNA，该婴儿在 2 个月大时死亡，患有身材矮小、小头畸形和独特的面容（SSMCF; 615789），但无法获得该婴儿的 DNA。他的父母是 CRIPT 基因外显子 4 中 1 bp 缺失（c.141delT）的杂合子，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Phe47LeufsTer84）。该患者还有一位已故的受影响兄弟。

.0003 身材矮小，小头畸形，面容独特
CRIPT，CYS3TYR（rs757078301）

Leduc 等人在一名患有身材矮小、小头畸形和面部畸形的 4 岁非裔美国女孩中（SSMCF; 615789）（2016）鉴定了 CRIPT 基因外显子 1 中 c.8G-A 转换（c.8G-A, NM_014171.4）的复合杂合性，导致高度保守残基处的 cys3-to-tyr（C3Y）取代在第一个 CXXC 重复序列中，以及染色体 2 上的 1.3 kb 缺失（chr2: 46,844,000-46,845,330），包含 CRIPT 基因的外显子 1 以及 PIGF 基因（600153）的非翻译外显子 1。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。作者指出，ExAC 数据库中已报告了 C3Y 变体，但由于该变体的质量较低，因此没有报告频率或等位基因计数。

.0004 身材矮小，小头畸形，面容独特
脚本，EX1DEL

讨论染色体 2（chr2: 46,844,000-46,845,330）上的 1.3-kb 缺失，包括 CRIPT 基因的外显子 1 以及 PIGF 基因（600153）的非翻译外显子 1，该缺失在复合杂合状态下被发现患有身材矮小、小头畸形和面部畸形的 4 岁非裔美国女孩（SSMCF; 615789），作者：Leduc 等人（2016），参见 604594.0003。