骨矿物质密度定量性状基因座 3； BMND3
骨矿物质密度低，易受
细胞遗传学位置：1p36 基因组坐标（GRCh38）：1:1-27,600,000
有关骨矿物质密度（BMD） 遗传异质性的讨论，请参阅 BMND1（601884）。
▼ 测绘
在寻找含有易导致骨质减少（骨质疏松症；参见 166710）的基因的基因组区域时，Devoto 等人（1998） 对 7 个大谱系的 149 名成员进行了基因分型，显示低骨矿物质密度复发，330 个 DNA 标记遍布整个常染色体基因组。通过经典的 lod 评分方法，应用具有从 7 个科估计的参数的遗传模型，使用脊柱和髋部 BMD 值对该数量性状进行连锁分析。此外，使用传统的 Haseman-Elston 方法对来自同一谱系的 74 个孤立同胞对进行非参数分析。对于 11q23 上的标记 CD3D（186790），通过参数分析在所有家族中获得的最大 lod 得分为 2.08（theta = 0.05）（参见 BMND5；609354）。参数分析中的所有其他综合对数值均低于 1.90，即暗示性关联的阈值。非参数分析表明低 BMD 与 1p36 和 2p24-p23 存在关联。这些区域的最大多点 lod 分数分别为 2.29 和 2.25。在单点和多点非参数分析中，相关对数值高于暗示性连锁阈值的第三个区域位于第四季度。这些数据被解释为表明存在多个参与控制脊柱和髋部 BMD 的基因。
德沃托等人（2001）证实了染色体1p36上存在一个候选区域，该区域赋予股骨颈低BMD易感性。在 42 个家庭中，考虑到年龄、性别、体重指数、身高和体重的影响后，股骨颈 BMD 的遗传力估计为 0.51 +/- 0.13。方差分量连锁分析得出股骨颈 BMD 与位于标记 D1S214 附近的数量性状基因座（QTL） 连锁的最大多点 lod 得分为 3.53。模拟分析的相关经验 P 值等于 0.0001。
阿尔巴加等人（2002） 在一项对来自英国的 1,240 名围绝经期妇女进行的基于人群的队列研究中研究了几种 TNFRSF1B（191191） 多态性。作者发现 676T-G（met196-to-arg）等位基因与脊柱或髋部的 BMD 之间没有关联。然而，3素UTR区域中A593-T598-C620单倍型纯合的受试者的股骨颈BMD值比不携带该单倍型的受试者低5.7%（P小于0.0001）。回归分析显示，ATC 单倍型占髋部 BMD 群体方差的 1.2%，是仅次于体重的第二强预测因子。
徐等人（2005）分析了来自402个由父母和至少1个女儿组成的核心家庭的1,263名中国人的TNFRSF1B基因内含子4的（CA）n多态性和BMD。 CA16 等位基因与腰椎 BMD 之间存在显着的家族内相关性（p = 0.005）；约3.14%的腰椎BMD变异可由CA16等位基因解释。
为了确定基因组中含有低骨矿物质密度 QTL 的区域，Wilson 等人（2003） 使用 2 个互补的研究设计进行了孤立的全基因组筛选。他们分析了未选择的异卵双胞胎和高度选择的、极其不一致或一致（EDAC）的同胞对。双胞胎队列中 1p36（lod = 2.4） 的关联证据支持了之前的研究结果，即该区域与 BMD 存在关联。在未选择的双胞胎（lod = 2.7） 和 EDAC 谱系中观察到的最大连锁证据是在染色体 3p21 处观察到的。
编码脑钠肽（NPPB; 600295） 的基因对应到由 Devoto 等人鉴定的 1p 区域（2001）。此外，苏达等人（1998） 证明表达 NPPB 的转基因小鼠骨骼过度生长。这促使 Kajita 等人（2003） 检查 NPPB 基因的核苷酸变异与绝经后妇女骨矿物质密度之间的关联。在骨矿物质密度和 NPPB 基因中启动子多态性 -381T-C 的特定形式之间发现了剂量相关的关联。
靶向删除 1 型大麻素受体（CNR1; 114610） 或 2 型大麻素受体（CNR2; 605051） 基因的小鼠显示出骨量的改变，两种受体的药理修饰可以调节破骨细胞活性和 BMD。卡尔萨克等人（2005） 对 168 名绝经后骨质疏松症患者和 220 名匹配的女性对照者进行了遗传关联研究。 CNR2 基因外显子 2 中的 rs2501431（p = 0.0014；校正 p = 0.0056）和包含染色体 1p36 上 CNR2 基因外显子 2 和内含子 1 的 3-SNP 单倍型（p = 0.0001）存在显着关联。 CNR1 基因没有令人信服的关联。卡尔萨克等人（2005） 得出的结论是，他们的结果表明外周表达的 CNR2 受体在骨质疏松症的病因学中可能发挥作用。
斯蒂尔卡斯多蒂尔等人（2008） 对 5,861 名冰岛受试者的数据进行了定量性状分析，测试了 301,019 个单核苷酸多态性（SNP） 与髋部或腰椎骨矿物质密度之间的关联。然后，作者测试了冰岛、丹麦和澳大利亚受试者（分别为 4165、2269 和 1491 名受试者）复制集中 32 个位点的 74 个 SNP（其中大部分与发现组有关）之间的关联。他们发现染色体 1p36 rs7524102 和 rs6696981 的 2 个单核苷酸多态性（SNP） 与髋骨矿物质密度和脊柱骨矿物质密度存在关联。显示更强关联的标记物 rs7524102 在所有研究人群中都很显着，对所有人群中的髋骨矿物质密度具有相似的影响（P = 5.0 x 10（-16））。这些 SNP 位于不包含任何已知基因的连锁不平衡块中。最接近的已知基因是包含锌指和 BTB 结构域的 40 基因（ZBTB40；612106），位于信号下游 80 kb 的相邻连锁不平衡块中。
Willaert 等人通过对具有早发性低脊柱 BMD 常染色体显性遗传的大家族进行全基因组分析（2008） 在染色体 1p36.3 上的标记 D1S468 上获得了 3.07 的最大 2 点 lod 得分，证实了先前连锁研究的结果。微卫星标记和单倍型分析描绘出包含约 19 个基因的 1.2 Mb 候选区域。 WDR8（606040） 或 EGFL3（604266） 基因的编码区未检测到突变。
在一项研究中，Karsak 等人对来自俄罗斯伏尔加河地区相对偏僻的楚瓦什人的 126 个多代家庭的 547 名同族成年人进行了研究（2009） 发现 CNR2 基因中或附近的非同义 SNP 与放射照相手 BMD 和断裂/弯曲阻力指数（BBRI） 显着相关。位于 CNR2 下游 80 kb 以上的 SNP rs4237 显示与 BMD 的关联最强（基于家族的关联测试 = 0.0069）。
