智力发育障碍、X染色体连锁、综合症、特纳型； MRXST

精神发育迟滞、X染色体连锁、综合征、特纳型
尤伯格-马西迪综合症； JMS
布鲁克斯-威斯涅夫斯基-布朗综合症
智力低下、X染色体连锁，伴有生长迟缓、耳聋和小生殖器
精神发育迟滞，X染色体连锁，综合征，BROOKS-WISNIEWSKI-BROWN型； MRXSBWB
智力低下和大头畸形综合症

有证据表明特纳型 X 染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXST）是由染色体 Xp11 上 HUWE1 基因（300697）的突变引起的。

X染色体连锁智力发育障碍（300705）的一种非综合征形式，称为 MRX17 或 MRX31，是由染色体 Xp11.22 的微重复引起的，其中包括 HUWE1 和 HSD17B10（300256）基因。

▼ 说明

特纳型 X染色体连锁综合症智力发育障碍（MRXST）是一种表型高度可变的神经发育障碍。一些受影响的家系表现出X染色体连锁隐性遗传，只有男性受影响，女性携带者没有异常发现。在其他受影响的家庭中，男性受到严重影响，女性突变携带者表现出较轻微的认知异常或畸形特征。此外，还有一些患有新生突变的女性患者，尽管 X 染色体失活存在偏差，但仍表现出完整的表型。受影响的个体从婴儿期起就表现出整体发育迟缓，智力发育不同程度受损，言语能力差或缺失，通常伴有行走迟缓。畸形特征很常见，包括大头畸形、小头畸形、深陷的眼睛、眼距过低、小睑裂、发育不良、耳朵大或位置低、长脸、双颞骨狭窄、高拱腭、薄上唇和脊柱侧弯或轻度远端骨骼异常，例如短指或锥形手指。男性容易患有隐睾。其他特征，如肌张力减退、癫痫发作和骨龄延迟，则变化更大（Moortgat 等人，2018 年总结）。

▼ 命名法

该条目中代表的表型被称为“X染色体连锁综合症智力低下，特纳型”。因为 HUWE1 基因的第一个突变是在 Turner 等人最初报道的受影响的大家族中发现的（1994）。随后，在其他几种类似的 X 染色体连锁疾病患者中发现了 HUWE1 突变，包括 Juberg-Marsidi 综合征和 Brooks-Wisniewski-Brown 综合征，以及伴有智力发育受损和其他特征的非特异性综合征型 X染色体连锁神经系统疾病，从而表明它们都代表同一种疾病。

▼ 临床特征

Juberg 和 Marsidi（1980）报告了一个家庭，其中 3 名男性、一名 4 岁男孩（先证者）和他的 2 个叔叔患有与其他异常相关的整体发育迟缓和智力发育受损。所有出生时的生长参数都较低，包括头围、骨龄延迟和类似的畸形面部特征，包括高额头、发育不良的低位耳朵、眼距过低、眼睑小裂、视网膜苍白、鼻梁扁平、上颚高拱、内斜视和内眦赘皮。他们还患有听力障碍、阴囊发育不良、阴茎较小和隐睾。一位叔叔在 9 岁时去世，二伯在 10 个月大时去世。弗里兹等人（2016）报道了最初由 Juberg 和 Marsidi（1980）报道的家族（K9149 家族）的后续情况。第一份报告中唯一幸存的患者年仅 27 岁。他有严重的智力障碍（智商低于20），无法言语，并有明显的畸形特征，包括面部不对称、双额变窄、中面部凹陷、眉毛突出、眼距过低、睑裂上斜、鼻子突出、人中长和嘴唇薄。其他特征包括短指、足部畸形、小腿肌肉萎缩、脊柱侧凸和关节过度伸展。据信他的听力损失与复发性中耳炎有关。自最初报告以来，另一名受影响的男性家庭成员已经出生。出生时生长参数较低，表现为眼距低、眼睛小、鼻梁扁平、右唇腭裂、主动脉瓣狭窄、手脚小、脚外旋、睾丸未降。他未通过新生儿听力测试。家庭中的女性，包括那些被证明是突变携带者的女性，没有受到影响；所有突变携带者都表现出明显偏向的 X 失活，可能是携带突变的染色体。

雷尼尔等人（1982）描述了一个家族，其中 3 个兄弟和 2 个叔叔患有小头畸形，并伴有严重的智力低下、痉挛、癫痫和耳聋。一些杂合子女性有智力低下和小头畸形。雷尼尔等人（1982）的结论是，他们的家族的特征与 Juberg 和 Marsidi（1980）家族的特征相似。

特纳等人（1994）报道了一个 5 代大家庭，其中几名男性患有中度至重度智力低下，与 X 染色体连锁遗传一致。几位女性携带者患有轻度智力障碍。受影响的半合子男性和杂合子女性患有大头畸形。可变特征包括肘部伸展受限和手指变细。男婴前脑无裂畸形2例。

布鲁克斯等人（1994）报道了两个兄弟和他们的侄子患有精神发育迟滞综合征，其特征是面部外观明显以及宫内和产后生长迟缓。面部特征包括三角脸、双额狭窄、颧骨扁平、睑裂、眼睛深陷、内眦赘皮、球鼻、发际线低、耳朵低且突出、人中短、上唇薄。随着年龄的增长，出现大的关节挛缩和漏斗胸。其他特征包括视神经萎缩、内斜视、眼球震颤和痉挛性双瘫。患者自虐、过度活跃且协调能力差。弗里兹等人（2016）报道了布鲁克斯等人报告的家庭（家庭 K9223）的随访（1994）。成年后，患者言语能力差或缺失，听力损失被认为与复发性中耳炎有关。脑部影像学显示脑萎缩并伴有脑室扩大。三名女性携带者未受影响； 2 名接受测试的人表现出明显的 X 失活倾向。

冢原等人（1995）报道了一名2岁男孩，患有智力低下、身材矮小、小阴茎和隐睾。他的间质细胞对人绒毛膜促性腺激素的施用有反应，并且在施用黄体生成素释放激素（152760）时对黄体生成素（152780）和卵泡刺激素（136530）有阳性反应。他的体重增加和头围均正常，这是之前未曾描述过的。患者的血液学和分子研究排除了地中海贫血特征或 Hb H 疾病。冢原等人（1995）临床诊断该男孩患有 Juberg-Marsidi 综合征。

莫拉瓦等人（1996）报道了 3 名兄弟患有生长发育迟缓、智力低下、双额狭窄、睑裂短、双眼深陷以及痉挛性截瘫。作者注意到与布鲁克斯等人报告的患者的相似之处（1994）。

约翰逊等人（1998）报道了一个大家庭，其中两代有 10 名男性患有中度智力低下。受影响男性的两名女性同胞被描述为“行动缓慢”。研究中的 6 名男性中有 4 名患有大睾丸症，5 名患有巨头畸形，但 1 名受影响的男性睾丸正常。两名未受影响的雄性也患有大睾丸和大头畸形，这表明这些特征可能在这个家族中孤立分离。

莫拉瓦等人（2006）报道了另外 3 名具有相似表型的男性患者。一个是非近亲父母所生；另外两人是土耳其近亲所生的兄弟。所有人都患有严重的智力和生长迟缓，并伴有特征性的面容、肌肉质量下降并伴有痉挛性截瘫、视神经萎缩和行为问题。 1 名患者出现癫痫发作，另外 2 名患者出现脑电图异常。其中两名儿童在 2 岁后出现发育退化。实验室测试显示血清乳酸增加，肌肉样本的生化测试表明氧化磷酸化减少，表明线粒体缺陷。

弗罗伊恩等人（2008）报道了另外 2 个受影响的家庭。在 1 个家庭（UK444）中，3 名男性患有中度智力低下。人们能够在受庇护的环境中工作并学会阅读。小时候，他有言语和语言发育迟缓以及运动技能笨拙的问题。他没有畸形，但有一张长脸和尖下巴，没有巨头症。他受影响的表弟也有类似的表型。一个无血缘关系的家庭（UK106）表现出严重到极重度的智力障碍。两兄弟没有言语或语言。一名患者膝盖弯曲畸形，但仍能行走。一位受影响的叔叔住在居民家里，膝盖严重挛缩。没有人患有巨头畸形。

弗里兹等人（2016）报告了一个家庭（家庭 3），其中 2 个兄弟，分别为 10 岁和 13 ，有严重的智力障碍、2 岁后行走迟缓、语言能力差。两人均患有早发性生长障碍，伴有身材矮小（-4 SD）和出生后小短头畸形。畸形特征包括深陷的眼睛、宽阔的鼻梁和鼻尖、宽大的嘴、薄的上唇、下颌前突和杯形耳朵。他们的骨龄也延迟，但生殖器和听力都正常。其中一名患者的步态共济失调，与跟腱紧绷有关。家族中的女性突变携带者可能不受影响。

高蒂尔-瓦瑟罗等人（2017）报告了一名 4.5 岁男孩患有 MRXST，其父母无关的白人。他患有新生儿肌张力低下、54 个月大时行走的整体发育迟缓、智力发育受损以及产后身材矮小并伴有小头畸形。畸形特征包括小眼球、深陷的眼睛、下斜的睑裂、宽鼻根、球状鼻、短人中、逐渐变细的手指和脊柱后侧凸。他还患有视网膜病变、胼胝体短和间歇性轻度中性粒细胞减少症，但没有反复感染。外显子组测序发现 HUWE1 基因（M1328V）存在从头半合子错义突变；没有对该变体进行功能研究。

穆尔特加特等人（2018）报道了 21 名患有与 HUWE1 基因突变相关的神经发育障碍的患者。其中14名无亲缘关系的女性均患有新发突变，3名无亲缘关系的男性患有新发突变，以及来自2个不同家庭的2对兄弟（P13、P14和P20、P21）具有母系遗传突变。其中几位患者此前已有报道（Taylor 等人，2015 年；Gauthier-Vasserot 等人，2017 年；Verloes 等人，2006 年）。表型变化很大。所有患者都有不同程度的智力障碍，最常见的是严重到极深的智力障碍，并且所有患者都有严重的言语迟缓或失语（13 名患者）。步行的平均年龄为 2.5 ，尽管 3 名患者从未实现步行，并且许多患者患有肌张力低下。大约一半（18 人中的 7 人）患有儿童期癫痫发作。许多（11 名患者）患有小头畸形（-2.5 至 -7 SD），通常在出生后发病，身材矮小（15 名患者），手脚小（12 名患者），伴有短指和手指变细。更多变化的特征包括低出生体重、脚趾重叠、颅缝早闭、脊柱侧凸、膝关节挛缩、听力损失、毛发过多、睡眠障碍、隐睾和多动/自闭/刻板特征。畸形特征很常见，包括长脸、宽鼻尖、人中短、上唇薄、下唇丰满、耳朵位置低或后旋、眼睛深陷、内眦赘皮、眼睑肥大、斜视、远视或散光。大多数接受测试的女性的 X 失活率存在偏差，突变体或野生型等位基因的表达存在差异。然而，即使是X失活偏向且突变体染色体优先失活的雌性也具有严重的表型，表明组织特异性表达。

穆图萨米等人（2020）报道了一对 15 岁和 21 岁的兄弟，他们的父母都是无关的印度人，智力发育中度至重度受损、三角头畸形、4 岁后行走迟缓和失语。两人都具有惊人相似的畸形特征，包括枕骨扁平、细长的三角形脸、额部狭窄和颧骨发育不全、眼睑下垂、眼睑下垂、斜视、低位耳朵、宽鼻梁、小尖鼻子、窄嘴、小下颌、上唇凹陷。和高拱形上颚。其他显着特征包括短颈、弯曲指、拉长拇指、斜指、漏斗胸、尿道下裂和扁平足。在行为上，两个受影响的人都被诊断患有自闭症谱系障碍。父母和姐妹没有受到影响，但据报道，一名远方男性亲属受到了影响。此外，家族中有3名新生儿死亡史，均为男性。最初的临床诊断与 Say-Meyer 综合征（314320）相符，尽管这些患者不属于患有该疾病的原生家庭。

▼ 遗传

MRXST 的遗传模式在一些家族中与 X 染色体连锁隐性遗传一致，在其他家族中与 X 染色体连锁显性遗传一致（Moortgat et al., 2018）。

▼ 测绘

在他们患有 MRX 综合征的家族中，Turner 等人（1994）发现与 X 染色体的着丝粒周围区域的连锁，Xp11.23 上的 MAOB（309860）、DXS991 和 Xq11-q12 上的 AR（313700）的最大 lod 得分为 3.31。候选区域范围从 DXS1068 到 DXS1125。

通过对一个有 10 名男性患有中度智力低下的大家庭进行连锁分析，Johnson 等人（1998）在标记 DXS991 和 DXS1002 之间的染色体 Xp11.2-q21.31 上发现了一个 30 Mb 的区域（DXS1111、DXS566 和 DXS986 的最大 lod 得分为 2.96）。该区域与特纳等人确定的区域重叠（1994）。

▼ 分子遗传学

在特纳等人报告的受影响的家庭个体中（1994），弗罗伊恩等人（2008）鉴定了 HUWE1 基因中的错义突变（R4013W; 300697.0001）。另外两个家族中的受影响个体也被发现存在 HUWE1 基因错义突变（R2981H；300697.0002；R4187C；300697.0003）。

Juberg 和 Marsidi（1980）以及 Brooks 等人报告的受影响家庭成员中（1994），弗里兹等人（2016）在 HUWE1 基因中发现了相同的半合错义突变（G4310R; 300697.0004）。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与两个家族的疾病分离。 Friez 等人报告称，第三个家庭中受影响的男性患有类似疾病（2016）被发现在 HUWE1 基因中携带不同的半合错义突变（R4063Q; 300967.0005）。弗里兹等人（2016）的结论是，报告病例中突变的位置并不能解释在这种疾病中观察到的表型变异。然而，他们指出，男性表型表达不太严重的家族中的女性携带者可能具有轻微的疾病特征，没有受到受影响的 X 染色体的倾斜 X 失活的保护。

Moortgat 等人在 21 名 MRXST 患者中进行了研究（2018）在 HUWE1 基因中鉴定出 16 个不同的杂合或半合突变（参见，例如 300967.0007-300967.0010）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。其中14名无亲缘关系的女性均患有新发突变，3名无亲缘关系的男性患有新发突变，以及来自2个不同家庭的2对兄弟（P13、P14和P20、P21）具有母系遗传突变。除 1 个突变外，所有突变均为影响高度保守残基的错义突变，其中约一半影响催化 HECT 结构域。对照数据库中不存在任何变体，但未进行变体的功能研究。大多数接受测试的女性患者具有倾斜的 X 失活模式，最常见的是有利于野生型等位基因，尽管这些结果是可变的，与差异组织表达一致。三个具有相同突变（R110Q；300967.0007）的无关女孩优先表达突变等位基因，表明存在独特的情况（参见基因型/表型相关性）。否则，不存在明确的基因型/表型相关性。

2 个兄弟，出生于无血缘关系的印度父母，MRXST、Muthusamy 等人（2020）在 HUWE1 基因（300967.0011）中发现了一个半合子剪接位点突变。这种突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并在未受影响的母亲中发现。对患者细胞的分析证实，该突变导致外显子 6 中的异常剪接和 6 个核苷酸缺失，从而导致 N 末端 2 个保守残基（cys49_glu50del）的框内缺失。没有进行额外的功能研究。这些患者最初的临床诊断符合 Say-Meyer 综合征（314320），但不属于患有该疾病的原生家庭。

▼ 基因型/表型相关性

泰勒等人（2015）在患有颅缝早闭和学习困难的 MRXST 女孩中发现了 HUWE1 基因（R110Q; 300697.0007）的从头杂合错义突变。 X染色体失活研究表明，仅突变等位基因在血液和成纤维细胞中独家表达。她在子宫内发现所有缝线都存在骨性连接，还有小头畸形、高头骨和畸形特征，如上斜的睑裂、拱形眉毛、高拱形腭和薄上唇。她的智力发育受损，注意力和集中力下降，并且有严重的语言障碍（Muthusamy 等人，2020）。另一种影响相同残基的从头半合子突变（R110W；300697.0006）在一名患有颅缝早闭、同位缝过早融合和中度至重度智力障碍的男孩中被发现。其他特征包括中面部扁平、面部不对称、下斜睑裂、耳朵位置低、前上颌骨后缩、右后鼻孔狭窄、小颌畸形、牙齿错位、漏斗胸、脊柱侧凸、手指轻微缩短、脚趾轻度 4/5 并指畸形和 Chiari畸形（Miller 等人，2017；Muthusamy 等人，2020）。

穆尔特加特等人（2018）报道了 3 名不相关的女孩患有 R110Q HUWE1 突变（300697.0007），其中包括 Taylor 等人之前报道的女孩（2015）。所有 3 名患者都有相似的表型，包括颅缝早闭和少牙； 1 例有 Chiari 畸形。 X染色体失活研究表明，所有突变体都优先表达突变等位基因，这表明了一种独特的情况。