膜性肾病，易感性； MBNP
细胞遗传学位置：6p21.3 基因组坐标（GRCh38）：6:30,500,001-36,600,000
▼ 说明
膜性肾病是成人肾病综合征的主要原因，其特征是存在通常含有免疫球蛋白和补体成分的肾小球沉积物。已在人膜性肾病中鉴定出两种主要抗原，均为膜糖蛋白。中性肽链内切酶（MME；120520）是与母亲缺乏该酶的新生儿膜性肾病有关的同种异体抗原。第二种是 M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R1；604939），这是在特发性膜性肾病成人患者中发现的第一个抗原，该病通常被认为是一种自身免疫性疾病。此外，在特发性膜性肾病患者的血清和肾小球中还发现了针对醛糖还原酶（AKR1B1；103880）、线粒体超氧化物歧化酶-2（SOD2；147460）和THSD7A（612249）的自身抗体。 Short 等人已注意到家族发生（1984） 和博肯豪尔等人（2008）（Stanescu 等人，2011 年和 Tomas 等人，2014 年总结）。
▼ 生化特征
德比克等人（2002）描述了一个案例，其中孕妇产生的抗中性肽链内切酶抗体被转移到胎儿体内，胎儿在产前出现了严重的膜性肾小球肾炎。母亲缺乏中性肽链内切酶，可能在早期流产时或流产后已经对抗原进行了免疫。这是第一个被发现与人膜性肾小球肾炎有关的足细胞抗原。尽管不存在中性肽链内切酶，但母亲是健康的，中性肽链内切酶基因被靶向破坏的小鼠也是健康的，这表明酶冗余。
Debiec 和 Ronco（2011） 对 42 名经活检证实无继发性疾病特征的连续膜性肾病患者的血清中 PLA2R 自身抗体和肾小球沉积物中 PLA2R 的存在情况进行了评估。治疗前活检时收集血清样本。血清和活检检测的敏感性分别为 57% 和 74%。在 42 名患者中，21 名具有循环 PLA2R 自身抗体，肾小球沉积物中有 PLA2R。然而，Debiec 和 Ronco（2011） 还发现 3 名患者在血清稀释度为 1:3000 时具有高循环水平的 PLA2R 自身抗体，并且在肾小球沉积物中未检测到 PLA2R。作者指出，这些病例可能表明抗体不具有肾炎性，或者在肾活检时很难接近表位。 18 名患者即使在 1:10 的血清稀释度下也没有检测到 PLA2R 自身抗体，尽管其中 10 名患者的肾小球沉积物中含有 PLA2R。这些不一致的结果可能是由于抗体从血液中快速清除并沉积在肾小球中，或者由于不可逆的超微结构变化导致蛋白尿持续存在时患者较晚转诊。作者得出的结论是，肾活检时循环中不存在 PLA2R 自身抗体并不能排除 PLA2R 相关膜性肾病的诊断。
托马斯等人（2014）筛查了154名没有抗PLA2R1抗体的特发性膜性肾病患者； 15 名患者的血清样本对 THSD7A（612249） 产生反应。在鉴定之前，假定的自身抗原被发现存在于正常人肾小球中，并且其 N-糖基化程度低于 PLA2R1。 IgG4 是这些患者中发现的主要抗 THSD7A 自身抗体，尽管其他亚型在大多数血清样本中微弱存在。健康对照肾活检样本的免疫荧光染色显示 THSD7A 呈线性肾小球表达，并且与足细胞足突共定位，但不与肾小球基底膜或内皮细胞共定位。在患者中未检测到循环可溶性免疫复合物。具有抗THSD7A和抗PLA2R自身抗体的患者之间没有显着的临床差异。托马斯等人（2014） 得出结论，具有抗 THSD7A 自身抗体的膜性肾病患者占抗 PLA2R1 自身抗体血清阴性患者的 8% 至 14%。
▼ 群体遗传学
斯坦内斯库等人（2011） 指出膜性肾病的发病率每年大约每 10 万人中有 1 例。
▼ 测绘
关联待确认
斯坦内斯库等人（2011） 对来自 3 个白人血统人群（75 名法国患者、146 名荷兰患者和 335 名英国患者）的特发性膜性肾病患者进行了孤立的全基因组关联研究。将患者与种族匹配的对照受试者进行比较；进行了人口分层和质量控制。在对 556 名患者（398 名男性）的数据进行联合分析时，Stanescu 等人（2011） 在与特发性膜性肾病相关的 2 个基因组位点鉴定出显着的等位基因。染色体 2q24 包含 PLA2R1 基因（rs4664308, p = 8.6 x 10（-29）），先前显示该基因是自身免疫反应的目标。染色体 6p21 包含编码 HLA 复合体 II 类 HLA-DQ α 链 1（HLA-DQA1; 146880）（rs2187668, p = 8.0 x 10（-93）） 的基因。与 HLA-DQA1 的相关性在所有 3 个人群中均显着（法国人、荷兰人和美国人中 p = 1.8 x 10（-9）、p = 5.6 x 10（-27） 和 p = 5.2 x 10（-36））英国团体，分别）。两个风险等位基因纯合的特发性膜性肾病的比值比为 78.5（95% 置信区间，34.6 至 178.2）。斯坦内斯库等人（2011） 得出结论，染色体 6p21 上的 HLA-DQA1 等位基因与白人血统的特发性膜性肾病最密切相关。该等位基因可能促进针对 PLA2R1 变体等靶标的自身免疫反应。
