糖原贮积症 VII； GSD7

GSD VII
肌肉磷酸果糖激酶缺乏症
PFKM 缺陷
塔鲁伊病

糖原累积病 VII（GSD7）是由染色体 12q13 上编码肌肉磷酸果糖激酶的 PFKM 基因（610681）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

糖原累积病 VII 是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，临床特征为运动不耐受、肌肉痉挛、劳力性肌病和代偿性溶血。也可能发生肌红蛋白尿。 PFK 肌肉亚型的缺乏分别导致肌肉和红细胞 PFK 活性全部和部分丧失。 Raben 和 Sherman（1995）指出，并非所有 GSD VII 患者都寻求医疗护理，因为在某些情况下，这是一种相对轻微的疾病。

▼ 临床特征

塔井等人（1965）首先在 3 名受影响的日本同胞中描述了这种疾病，其中一名 20 岁女性以及 23 岁和 27 岁男性。父母是堂兄弟姐妹。受影响的同胞抱怨容易疲劳并且无法跟上其他人的步伐。体格检查发现，在剧烈或长时间运动时，肌肉群明显无力和僵硬。缺血性运动试验中静脉乳酸未能升高； 1 名同胞在测试后出现肌红蛋白尿。肌肉中完全没有 PFK 活性，红细胞中的 PFK 活性约为正常值的一半。

莱泽等人（1967）报道了一名 18 岁男性患有肌肉 PFK 缺乏症和红细胞溶血。未受影响父母的红细胞均显示出部分酶活性。莱泽等人（1967）提出红细胞 PFK 由 2 种类型的子单元组成，其中 1 种是肌肉 PFK 中存在的唯一子单元。作者得出结论，遗传缺陷可能涉及肌肉和红细胞酶共有的子单元，并进一步假设常染色体隐性遗传。

Satoyoshi 和 Kowa（1967）描述了 2 名受影响兄弟的肌病。家族史显示，一位姐妹、她们的母亲以及一位姐妹的儿子也患有肌病。发病年龄约为 35 ，出现迟发性肌肉疼痛和劳力僵硬，但缺血性运动时无挛缩或无力。骨骼肌中磷酸果糖激酶活性约为正常值的 40%。口服果糖可缓解症状。 Satoyoshi 和 Kowa（1967）提出了抑制剂在疾病过程中可能发挥的作用。 Waterbury 和 Frenkel（1972）在一名患有慢性代偿性溶血的医生及其没有溶血证据的母亲和祖母的红细胞中发现了中等水平的 PFK 酶（正常值的 60%）。先证者有 9% 的网织红细胞。在体外研究中，先证者的 PFK 显示出明显增加的不稳定性。不存在肌肉疾病是与 VII 型糖原贮积病相关的常见表型的非典型表现。

沃拉等人（1980）研究了一名患有罕见 Tarui 病的患者，该病的肌病和溶血与 PFK 缺乏有关。先证者是一名 31 岁男性，患有肌肉无力和劳累时出现肌红蛋白尿。尽管有溶血的实验室证据，但他仍表现出轻度红细胞增多症。他的红细胞 PFK 完全是 L（肝）型（PFKL；171860）。 2,3-DPG 产量减少被认为是反常红细胞增多的原因。

塔尼等人（1983）研究了 2 个不相关的日本亲属，他们患有与先天性非球形细胞溶血性贫血和轻度肌病相关的 PFKM 缺乏症。两名先证者均患有黄疸、胆结石和轻度至中度运动不耐受。在缺血性运动测试期间，两者的红细胞 PFK 活性均降低，且血乳酸没有增加。红细胞 PFK 电泳显示完全不存在 PFK 肌肉同工酶。

艾蒂布尔等人（1976），艾蒂姆布尔等人（1980），Miwa 等人（1972）和卡恩等人（1975）报道了与部分红细胞磷酸果糖激酶缺乏有关的遗传性非球形细胞溶血性贫血病例（约为正常值的 60%）。尽管没有患者出现肌肉症状，但研究表明 PFKM 亚型不稳定。沃拉等人（1980）推测与部分红细胞 PFK 缺乏但不伴有肌病相关的溶血综合征异质组（Boulard 等人, 1974; Kahn 等人, 1975）可能代表 PFKL 子单元完全缺失或 M 或 M 的质量缺陷L 子单元。沃拉等人（1983）提出GSD VII在临床上可分为5种表型亚型：I型是典型的综合征，以劳力性肌病和溶血为特征； II型孤立性肌病； III型由孤立性溶血引起； IV 型由无症状的红细胞 PFK 部分缺乏所致。 V 型可能代表罕见的进行性、致命性婴儿肌病（见下文）。

海斯等人（1981）描述了一位 61 岁女性的肌肉磷酸果糖激酶缺乏症，她一生都有轻度四肢无力，但没有痉挛或肌红蛋白尿。过去5年里，肢体无力逐渐恶化。在肌肉中发现了一种异常的多糖，并被认为与肌肉中葡萄糖-6-磷酸浓度的大幅升高有关，葡萄糖-6-磷酸是链延长酶糖原合酶的激活剂。扎内拉等人（1982）研究了一位意大利北部血统的 61 岁男性，他是近亲父母所生，他终生不耐受长时间运动，并出现自发性肌肉痉挛。他还从46岁开始出现间歇性轻度黄疸：51岁时因胆结石进行了胆囊切除术，54岁时出现贫血和明显的黄疸。肌酸磷酸激酶水平大大增加。肌肉中不存在 PFK 活性，红细胞中的 PFK 活性为正常值的 39%。生化研究表明 PFKM 子单元结构异常且催化失活。

沃拉等人（1987）报道了一位 80 岁的男性，他有 10 年的腿部进行性无力的病史，这是唯一的症状。残留的红细胞 PFK 显示，除了主要的 L4 种类外，还存在一些含 M 同工酶，表明该患者的遗传病变是“渗漏”的。编码M子单元的基因突变。达农等人（1988）描述了一名 75 岁男性，有 10 年缓慢进行性肢体无力病史，但没有与 PFKM 缺乏相关的痉挛或肌红蛋白尿。他的无症状女儿的红细胞 PFK 活性为 63%。阿尔戈夫等人（1994）认为迟发性肌病可能代表 PFK 缺乏的自然病程，而不是一个单独的疾病实体，因为许多患者自童年以来就有容易疲劳和运动不耐受的病史。

辻野等人（1994）报道了一位 17 岁的意大利男子，他从小就抱怨剧烈运动后出现肌痛和抽筋。他没有出现肌红蛋白尿症。他的红细胞计数和血红蛋白正常，但有网织红细胞增多症（6.1%），表明代偿性溶血。肌肉活检显示伴随肌膜下糖原积累的肌病变化。一个弟兄也受到了影响。

中川等人（1995）和 Hamaguchi 等人（1996）报道了一名 22 岁的日本男子患有轻度 PFKM 缺乏症。他因胃溃疡而被送医。在接受溃疡治疗时，他报告有轻度疲劳、剧烈运动引起的恶心和呕吐以及复发性痛风性关节炎的病史，但没有肌肉疼痛、痉挛或深色尿。他的父母是堂兄弟姐妹。运动测试导致血清肌酸激酶升高、血清乳酸轻度升高以及血清尿酸升高。肌肉研究显示 PFK 活性几乎完全消失，糖原含量增加。分子分析发现 PFKM 基因（610681.0008）存在突变。

快速进展的致命婴儿型

关于快速进展的致命婴儿型 PFKM 缺乏症的报道很少。瑟维代伊等人（1986）报告了一个异常严重的 PFKM 缺乏病例。一名受影响的女孩在婴儿期就出现四肢无力、癫痫发作、皮质性失明和角膜混浊，并在 7 个月大时因呼吸衰竭死亡。阿米特等人（1992）描述了一个类似的致命婴儿糖原贮积症病例，该病例是由贝都因近亲父母所生的女婴，具有多系统表现。一位哥哥也患有类似的虚弱和心肌病。兄弟姐妹均在 21 个月大时去世。肝脏和肌肉中缺乏磷酸果糖激酶活性。阿米特等人（1992）仅发现了 4 个其他病例（Danon 等人，1981）和 1 个其他家族（Guibaud 等人，1978）的报告，并表明这种多系统形式的磷酸果糖激酶缺陷可能与未知激活剂的缺失有关所有 PFK 同工酶共有。 Raben 和 Sherman（1995）指出，患有这种快速进展的致命婴儿型疾病的患者中没有一个有溶血的证据。

▼ 生化特征

沃拉等人（1983）研究了 3 名患有不同严重程度的劳力性肌病且完全缺乏 PFKM 的患者。尽管存在溶血和早发性高尿酸血症，但所有人的血红蛋白水平均处于正常高水平。在红细胞中，单磷酸己糖的水平升高，2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）的水平降低，导致血红蛋白-氧亲和力显着增加。残留红细胞PFK仅由L4同工酶组成；然而，使用单克隆抗体，在培养的成纤维细胞中证实了免疫反应性M子单元。早发性高尿酸血症和痛风发生在这种疾病中，如 I 型糖原增多症（GSD1; 232200）。在 GSD I 和 GSD VII 中，建议通过单磷酸己糖分流增加 6-磷酸果糖的分流，从而导致 5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的产量增加。

戴维森等人（1983）尽管在 3 例肌肉磷酸果糖激酶缺乏症中缺乏酶活性，但仍证明了 PFK 的免疫反应性 M 子单元。研究结果表明，该疾病突变发生在 PFK 的 M 子单元的结构基因中。

米内奥等人（1987）对 GSD VII 型高尿酸血症作出了解释。在这种疾病中，ATP 净降解，ADP 或 AMP 积累。这些积累的腺嘌呤核苷酸然后以更快的速度降解为几种嘌呤代谢物，包括尿酸。类似的机制可以解释重劳后尿酸性肾病的报告以及乙醇摄入与高尿酸血症之间的关联。

一些 PFKM 缺乏症患者报告称，在高碳水化合物膳食后，活动肌肉的疲劳发生得更快。 Haller 和 Lewis（1991）在 4 名此类患者中观察到，肌肉的氧化能力和有氧运动的能力根据血液燃料的可用性而变化。作者得出结论，葡萄糖输注通过抑制脂肪分解从而剥夺肌肉的氧化底物（血浆游离脂肪酸和酮）来降低运动耐量；这会损害工作肌肉提取氧气的能力并降低最大耗氧量。

里斯托等人（1997）研究了 Vorgerd 等人报告的患有 Tarui 病的德系犹太人家庭的 4 名成员（2 名父母和 2 名儿子）（1996）。父亲和大儿子都报告说，从小就因运动而感到早期疲劳，而母亲和小儿子则没有症状。此外，父亲患有典型的糖尿病背景视网膜病变，大儿子报告在甲型肝炎感染期间接受过胰岛素治疗。父亲和大儿子是 2 个 PFKM 突变的复合杂合子，而母亲和小儿子是 PFKM 突变的杂合子（见 610681.0009）。父亲表现出葡萄糖耐量受损，母亲表现出非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM；125853）。通过静脉内葡萄糖耐量测试，父母和大儿子的第一相胰岛素分泌均减少，葡萄糖消失率也降低。使用奥曲肽进行的胰岛素敏感性测试（IST）显示，父母双方以及年长的纯合儿子均存在明显的胰岛素抵抗，而小儿子则存在中度抵抗。里斯托等人（1997）得出结论，PFKM 缺乏会导致响应葡萄糖的胰岛素分泌受损，证明其参与胰岛葡萄糖代谢和外周胰岛素抵抗。 PFKM 缺乏的这些综合代谢后遗症将 PFMK 确定为易患 NIDDM 的候选基因。

▼ 分子遗传学

Tarui 等人报道了 1 名最初的日本 VII 型糖原累积病患者（1965），中岛等人（1990）鉴定了 PFKM 基因中的纯合突变（610681.0001）。

在 2 德系犹太姐妹与 GSD VII 中，Raben 等人（1993）鉴定了 PFKM 基因中的纯合剪接位点突变，导致外显子 5（610681.0005）缺失。谢尔曼等人（1994）在 9 个患有 GSD VII 的德系犹太人家庭中，在 18 个异常等位基因中的 11 个（61%）中发现了外显子 5 缺失突变，使其成为该人群中最常见的 PFKM 突变。

Tsujino 等人在 4 名患有 GSD VII 的意大利患者中，包括 2 名兄弟（1994）鉴定了 PFKM 基因中的 3 个新突变（610681.0002-610681.0004）。作者强调，这些患者不是德系犹太人后裔。

Raben 和 Sherman（1995）列出了 PFKM 基因的 15 个 GSD VII 疾病诱导突变。

Nakakawa 等人在一名 22 岁的日本男性中，由近亲父母出生，患有轻度 GSD VII（1995）和 Hamaguchi 等人（1996）鉴定了 PFKM 基因中的纯合突变（610681.0008）。

▼ 群体遗传学

Raben 和 Sherman（1995）列出了 PFKM 基因的 15 种 GSD VII 疾病诱发突变，并指出这种疾病在德系犹太人后裔中尤其普遍。作者发现，常见的外显子 5 剪接缺陷（610681.0005）约占德系犹太人突变等位基因的 68%。

▼ 动物模型

吉格尔等人（1985）和 Vora 等人（1985）报道了英国史宾格犬中自然发生的 Pfkm 缺陷。这些狗有慢性溶血性贫血和散发性溶血危象病史。引起的过度换气导致血红蛋白尿和严重的胆红素血症。红细胞显示红细胞碱性脆性增加，红细胞2,3-二磷酸甘油酸含量减少。 Pfkm 水平是正常对照的 10%。

吉格尔等人（1992）报道了美国可卡犬的 Pfkm 缺陷。史密斯等人（1996）确定犬 Pfkm 缺陷是由犬 Pfkm 基因中的无义突变引起的，导致截短的蛋白质快速降解和酶活性丧失。