腹泻 8，分泌性钠，先天性； DIAR8

腹泻，先天性钠；CSD

有证据表明先天性分泌性钠腹泻（DIAR8） 是由染色体 5p15 上 NHE3 基因（SLC9A3; 182307） 的纯合或复合杂合突变引起。

有关腹泻遗传异质性的讨论，请参见 DIAR1（214700）。

▼ 临床特征

Holmberg 和 Perheentupa（1985） 描述了一名患有先天性腹泻的 9 岁芬兰女孩，该女孩似乎是由肠道钠吸收的特定缺陷引起的。妊娠因产妇羊水过多而变得复杂，在产房中，患者腹部肿胀，排出大量水样便，表明宫内开始腹泻。粪便分析显示氯化物含量异常高，但钠浓度甚至更高。使用用于治疗先天性氯化物腹泻（CCD；参见 214700）的标准溶液会导致代谢性酸中毒和呕吐，电解质状态与患有 CCD 的婴儿明显不同。经过碱化柠檬酸钠和柠檬酸钾溶液治疗后，她的情况有所改善，尽管每天持续水样腹泻超过 1 升且禁食后仍未停止，但生长和发育仍正常。胃和肠的 X 光检查除回肠袢轻微扩张外均正常。

贾内克等人（2015）报道了来自8个家庭的9名分泌性钠腹泻患者。所有妊娠均出现羊水过多，所有患者出生后均出现水样分泌性腹泻，且出生后因肠袢扩张而出现明显腹胀，表明分泌性腹泻在产前就已开始。没有患者表现出综合征特征。 2 名患者出现炎症性肠病，其中 1 名患者于 4 岁时发病，因小肠梗阻反复发作，导致回盲部切除和临时回肠造口。第二名患者于 16 岁时出现血性腹泻以及直肠和乙状结肠溃疡； 1年后，患者出现结节性淋巴组织增生，伴有回肠肉芽肿和结肠溃疡，每天排3至4次水样便，无出血。其他患者的肠道解剖结构、组织学和转移功能均正常。

季米特洛夫等人（2019） 报道了一名 1 岁男性，其产前有羊水过多和 31 周超声检查显示小肠扩张的病史。妊娠。羊水中的消化酶，包括γ-谷氨酰转肽酶、亮氨酸氨肽酶、脂肪酶和总碱性磷酸酶升高。他从出生第一天就开始腹泻，腹部肿胀。他患有低钠血症、低碳酸氢盐、尿钠检测不到、粪便钠为 99 mmol/l。他接受了补充钠和碳酸氢盐以及口服补液的治疗。 6个月大时，他的生长和神经系统发育均正常。

古普塔等人（2019） 报道了一名 16 个月大的女孩，她有产前羊水过多史，并在 14 周时超声检查显示肠袢扩张。妊娠。从出生第一天开始，她的粪便量就增加了，实验室检测显示粪便钠含量也升高了。放置胃造口管以进行液体和电解质管理。 16 个月大时，患者很少出现腹泻，并继续需要补充电解质。生长正常。

▼ 分子遗传学

在 2 名无关的先天性钠腹泻（CSD） 患者中，其中一名是 37 岁的芬兰女性，最初由 Holmberg 和 Perheentupa（1985）、Janecke 等人进行研究（2015） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 SLC9A3 基因突变的复合杂合性（参见 182307.0001-182307.0004）。在一名患有 CSD 的 2.5 岁加拿大女孩中，染色体微阵列分析显示染色体 5p15.33 上包含 SLC9A3 基因的 1.383 Mb 缺失存在复合杂合性，以及 SLC9A3 中的错义突变（R382Q; 182307.0003）。在一名明显不相关的 1.5 岁加拿大男孩中也发现了相同的 R382Q 错义突变，具有 1 bp 缺失的复合杂合性（182307.0004）。在 5 名先证者中鉴定出另外 5 种突变，其中包括 2 名受影响同胞中的纯合错义突变（A269T；182307.0005）。在 1 名患者中，揭示了一种罕见的隐性疾病机制：该患者是纯合子，遗传自杂合子母亲的移码突变（182307.0006），SNP 阵列分析显示该患者整个染色体 5 存在母体同二体性。公共数据库中没有发现任何突变，通过对现有家庭成员的 DNA 样本进行测序，证实了其中 6 个家庭的疾病隔离。贾内克等人（2015） 指出，来自另外 8 个 CSD 家族的先证者 GUCY2C（601330） 和 SLC9A3 基因突变呈阴性，表明先天性钠腹泻的进一步遗传异质性。

季米特洛夫等人（2019） 在一名摩洛哥男孩的 SLC9A3 基因中发现了一个纯合错义突变（E347K; 182307.0007），该男孩是近亲父母所生，患有 DIAR8。该突变经全外显子组测序鉴定并通过桑格测序验证，在父母中以杂合状态存在。

古普塔等人（2019） 在一名患有 DIAR8 的南亚女孩的 SLC9A3 基因中发现了纯合错义突变（D405G; 182307.0008）。通过全外显子组测序鉴定出的突变与家族中的疾病分离。