磷脂酰肌醇聚糖锚生物合成 B 类蛋白； PIGB

HGNC 批准的基因符号：PIGB

细胞遗传学位置：15q21.3 基因组坐标（GRCh38）：15:55,319,222-55,355,648（来自 NCBI）

▼ 说明

许多真核细胞表面蛋白通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚附着在膜上，该锚在其核心主链中包含 3 个甘露糖分子。 PIGB 将第三个甘露糖添加到 GPI 核心（Takahashi 等，1996）。

有关 PIG 基因家族以及 PIG 蛋白在 GPI 生物合成中的作用的信息，请参阅 PIGA（311770）。

▼ 克隆与表达

GPI 锚定合成或肽转移缺陷的突变细胞系（Hyman，1988；Hirose 等，1992；Mohney 等，1994）已分为几个互补类别。 Takahashi 等人利用表达克隆获得了可以补充 B 类突变鼠细胞系的人类 cDNA，该突变鼠细胞系在 GPI 锚核心添加第三个甘露糖残基方面存在缺陷（1996）分离出编码PIGB的cDNA。 PIGB cDNA 编码预测的 554 个氨基酸的跨膜蛋白，该蛋白位于内质网中。 PIGB 包含一个小的氨基末端胞质结构域和一个大的羧基末端管腔结构域。人类 PIGB 蛋白与鼠 Pigb 有 77% 的同一性，其 cDNA 也被 Takahashi 等人分离出来（1996）。 B 类淋巴母细胞系和 A 类突变细胞系的 Northern 印迹分析显示有 2.0-kb PIGB 转录物。他们得出结论，PIGB基因是B类突变体中突变的基因，并指出PIGB可能是GPI甘露糖基转移酶III。

▼ 基因结构

高桥等人（1996）分离出包含 6 个外显子的 17 kb 部分 PIGB 基因组序列。

▼ 测绘

高桥等人（1996）通过 FISH 将 PIGB 基因定位到染色体 15q21-q22。

▼ 基因功能

Murakami 等人使用缺乏特定 GPI 合成蛋白的中国仓鼠卵巢细胞（2012）发现，在删除 GPI 合成中间步骤中的活性蛋白后，GPI 锚定蛋白被释放到培养基中，包括 Pigv（610274）、Pigb 和 Pigf（600153）。删除 GPI 合成早期活跃的蛋白质会导致底物蛋白质降解。类似地，GPI转酰胺酶子单元的缺失（其在该过程的后期发挥作用并将底物蛋白的GPI信号序列交换为完整的GPI锚）也导致底物蛋白的降解。 Pigv 敲低后释放的底物蛋白按照 GPI 信号序列被切割，但它们缺乏 GPI 锚。村上等人（2012）得出结论，在具有至少 1 个甘露糖残基的未成熟 GPI 锚存在的情况下，GPI 转酰胺酶可以切割底物蛋白上的 GPI 信号序列，但转酰胺酶需要成熟的 GPI 锚才能完成 GPI 向底物蛋白的转移。

▼ 分子遗传学

Murakami 等人在来自 10 个患有发育性和癫痫性脑病 80（DEE80; 618580）的不相关家庭的受影响个体中（2019）鉴定了 PIGB 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 604122.0001-604122.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者淋巴细胞和成纤维细胞显示细胞表面 GPI 锚定蛋白水平不同程度降低，包括 CD16（参见例如 CD16A，146740）和 CD59（107271）。对 PIGB 缺失的 CHO 细胞中的一些突变进行的体外功能表达研究表明，突变蛋白无法完全恢复 GPI 锚定表面蛋白的表达，这与功能丧失一致，尽管突变具有不同的影响。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 80
PIGB，ARG71GLN

Murakami 等人在 3 名同胞（家庭 1）中，由摩洛哥血统的无关父母所生，患有发育性癫痫性脑病 80（DEE80；618580）（2019）鉴定了 PIGB 基因中的复合杂合错义突变：外显子 2 中的 c.212G-A 转换（c.212G-A, NM_004855.4），导致 arg71 到 gln（R71Q）取代，以及c.1162G-C 外显子 10 颠换，导致 ala388 变为 pro（A388P；604122.0002）替换。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两种突变都发生在高度保守的残基处。 R71Q 变体在 ExAC（1.682 x 10（-5））和 gnomAD（1.07 x 10（-5））数据库中发现频率较低，而 A388P 变体在这两个数据库中均未发现。在 PIGB 无效的 CHO 细胞中进行的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白无法完全恢复 GPI 锚定表面蛋白的表达，表明 PIGB 活性受损。此外，与野生型相比，突变蛋白的水平有所降低。患者在出生后数周至数月内出现难治性癫痫发作；其中一人在童年早期就去世了。 van Bever 等人此前曾报道过该家庭（2007）。

.0002 发育性和癫痫性脑病 80
PIGB、ALA388PRO

讨论 PIGB 基因中的 c.1162G-C 颠换（c.1162G-C，NM_004855.4），导致 ala388-to-pro（A388P）取代，在 3 个同胞中以复合杂合状态发现Murakami 等人的发育性和癫痫性脑病 80（DEE80；618580）（2019），参见 604122.0001。

.0003 发育性和癫痫性脑病 80
PIGB、ARG232HIS

Murakami 等人在患有发育性和癫痫性脑病 80（DEE80; 618580）的 2 名同胞（家族 2）中（2019）鉴定了 PIGB 基因中的复合杂合错义突变：外显子 6 中的 c.695G-A 转换（c.695G-A，NM_004855.4），导致 arg232 到 his（R232H）的取代，以及c.856G-C 外显子 8 颠换，导致 val286 至 leu（V286L；604122.0004）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两种突变都发生在高度保守的残基处。 R232H 变体在 ExAC（5.174 x 10（-5））和 gnomAD（4.52 x 10（-5））数据库中发现频率较低，而 V286L 变体在这两个数据库中均未发现。与对照组相比，患者淋巴细胞和成纤维细胞的细胞表面 GPI 锚定蛋白水平降低了约 50%。在 PIGB 无效的 CHO 细胞中进行的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白无法完全恢复 GPI 锚定表面蛋白的表达，表明 PIGB 活性受损。此外，与野生型相比，V286L突变蛋白的水平降低。患者在出生后 6 个月内出现癫痫发作；其中一人在童年早期就去世了。

.0004 发育性和癫痫性脑病 80
PIGB，VAL286LEU

讨论 PIGB 基因中的 c.856G-C 颠换（c.856G-C，NM_004855.4），导致 val286-to-leu（V286L）取代，在 2 个同胞的复合杂合状态中发现Murakami 等人的发育性和癫痫性脑病 80（DEE80；618580）（2019），参见 604122.0003。

.0005 发育性和癫痫性脑病 80
PIGB、HIS407ARG

Murakami 等人在一名 6 个月大的女孩中，由近亲父母（家庭 3）出生，患有发育性癫痫性脑病 80（DEE80；618580）（2019）在 PIGB 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 c.1220A-G 转换（c.1220A-G, NM_004855.4），导致高度保守残基处发生 his407 到 arg（H407R）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未找到它。在 PIGB 无效的 CHO 细胞中进行的体外功能表达研究显示，突变蛋白水平较低，表明其不稳定，并且与野生型相比，GPI 锚定的表面蛋白仅部分恢复。患者患有与脑电图高度节律失常相关的早发性癫痫发作，并在婴儿期死亡。

.0006 发育性和癫痫性脑病 80
PIGB、IVS7AS、A-G、-10

Murakami 等人在来自 4 个无关家庭（4、6、7 和 10）的 6 名患有发育性癫痫性脑病 80（DEE80；618580）的患者中（2019）鉴定了 PIGB 基因（c.847-10A-G, NM_004855.4）内含子 7 中的纯合 A 到 G 转变，导致 mRNA 中包含内含子 7 的 9 个核苷酸和异常剪接变体（Gln282_Trp283insArgCysGln）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在所有家族中都与该疾病分离。该变体在 ExAC（0.0001592）和 gnomAD（6.51 x 10（-5））数据库中以杂合状态出现频率较低。与对照组相比，一些患者的淋巴细胞和成纤维细胞显示细胞表面 GPI 锚定蛋白水平下降约 25% 至 50%。 PIGB 缺失 CHO 细胞的体外功能表达研究显示，突变蛋白水平较低，表明其不稳定，并且与野生型相比，GPI-AP 表面蛋白部分恢复。这些患者癫痫发作的年龄差异很大，从出生后的第一天到大约一年。