EHLERS-DANLOS 综合征，脊柱后凸型，1； EDKSCL1

埃勒斯-当洛斯综合征，VI 型；EDS6
EDS VI
EHLERS-DANLOS 综合征，眼-脊柱侧凸型痣综合征
EHLERS-DANLOS 综合征，VIA 型，前；EDS6A，前

埃勒斯-当洛斯综合征 1 型脊柱侧凸（EDSKSCL1）（以前称为 EDS6）是由染色体 1p36 上编码赖氨酰羟化酶（PLOD1; 153454）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）是一组遗传性结缔组织疾病，其共同特征是皮肤过度伸展、关节过度活动和组织脆弱。脊柱后侧凸型 EDS 的主要特征是出生时严重肌肉张力减退、全身关节松弛、出生时脊柱侧凸、巩膜脆性和眼球破裂（Beighton 等，1998）。

Nevo 综合征以前被认为是一个独特的实体，与 VI 型 EDS 相同（Voermans 等，2009）。

埃勒斯-当洛斯综合征（脊柱侧凸型）的遗传异质性

请参见 EDSSKCL2（614557），由 FKBP14 基因（614505）突变引起。

埃勒斯-当洛斯综合征的分类

Ehlers-Danlos 综合征的当前分类基于 Malfait 等人描述的 2017 年国际分类（2017），它识别 13 种 EDS 亚型。该分类修订了 Beighton 等人报告的“Villefranche 分类”（1998）。

贝顿等人（1998）报告了修订后的 Ehlers-Danlos 综合征分类学，称为 Villefranche 分类。为每种类型定义了主要和次要诊断标准，并尽可能用实验室检查结果进行补充。六种主要的描述性类型取代了用罗马指趾编号的早期类型：经典型（EDS I 和 II）、过度活动型（EDS III）、血管型（EDS IV）、脊柱后凸型（EDS VI）、关节松驰型（EDS VIIA 和VIIB）和 dermatosparaxis 型（EDS VIIC）。还列出了其他六种形式，其中包括一类“未指定的形式”。

▼ 临床特征

Pinnell 等人发现，两姐妹的特征有些提示埃勒斯-当洛斯综合征（1972）发现胶原蛋白中羟赖氨酸缺乏，并用赖氨酸进行化学计量替代，Krane 等人（1972）发现胶原蛋白赖氨酰羟化酶缺乏。羟基赖氨酸对于胶原蛋白的交联很重要。皮肤胶原蛋白溶解异常。临床特征包括从小就有严重的脊柱侧弯、反复关节脱位、皮肤伸缩、胎膜早破以及生命早期的松弛，导致其中一名患者被诊断为先天性肌强直。这位9岁的病人在一场车祸后被摘除一只眼睛。

McKusick（1966）的一位患者似乎也有同样的缺陷。独特的临床特征暗示了 EDS 的助记名称“眼脊柱侧凸形式”。该患者较早在眼科文献中有所报道（Durham，1953），后来由 Sussman 等人进行了酶学研究（1974）。在该患者的基础上，Beighton（1970）提出了埃勒斯-当洛斯综合征常染色体隐性遗传的可能性，其中皮肤和关节发生与显性遗传类型类似的变化，但会出现严重的眼部并发症，特别是视网膜脱离。一个显着的特征。他描述了一个受影响的兄弟和正常的父母。兄弟有 4 个未受影响的孩子。受影响的女性于 50 岁时死亡，具有典型的急性主动脉夹层动脉瘤症状（未进行尸检）。

Mechanic（1972）在研究临床上未明确的埃勒斯-当洛斯综合征病例中的胶原蛋白时，发现了羟基赖氨酸正亮氨酸和其他交联的缺乏，并提出了这种疾病中存在交联缺陷。

米勒等人研究的患者（1978）有小角膜，但没有脊柱侧弯。维生素 C，每天 4 克（血浆水平 0.5-2.0 微克/分升），可增加肌肉力量、角膜大小和伤口愈合速度。埃尔萨斯等人（1978）描述了一位患者从抗坏血酸中明显受益。

克里格等人（1979）研究了第三表兄弟父母的受影响儿子，他们的真皮胶原蛋白中羟赖氨酸含量均为正常水平的一半。出生前34小时胎膜就破了。他跛行，脊柱后凸，关节非常松动，结膜、眼睑和耳朵有血肿。EDS 诊断和皮肤活检材料研究是在他 3 个月大时做出的。

Farag 和 Schimke（1989）描述了一对具有 EDS VI 表型的阿拉伯兄妹，他们也患有周围性多发性神经病。两人均患有主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂。父母是近亲结婚。尽管 Farag 和 Schimke（1989）认为这可能是 Ehlers-Danlos 综合征的一种新形式，但他们认识到这些明显的可能性是该近交系中的 2 个孤立的隐性特征。

温斯特鲁普等人（1989）回顾了 10 名赖氨酰羟化酶缺乏症患者的临床特征。所有人共同的显着特征是新生儿期肌肉张力减退、关节松弛以及中度至重度脊柱后侧凸。他们得出的结论是，这些患者面临灾难性动脉破裂的风险。1 例患者在围产期发生颅内出血，但没有明显的创伤性分娩或呼吸机依赖性呼吸窘迫综合征。1例患者出现椎动脉破裂，1例出现股动脉多处破裂，2例出现自发性胸内动脉破裂。值得注意的是，Wenstrup 等人审查的 10 名患者的眼部特征相对不显着（1989）。据说一名患者没有任何异常，连近视都没有；2名患者为重度近视，7名患者为轻中度近视。3名患者（其中2名重度近视患者）测量了角膜直径；均略有下降。一名患者患有双侧青光眼；另一人患有单侧视网膜脱离。

Yeowell 和 Walker（1997）报道了一名患有 EDS VI 的男性患者，他出生于 1989 年，父母健康，非近亲结婚，在 38 周时通过剖宫产术分娩，原因是在纠正臀位的外翻失败后，已知羊水过少。他出生时肌张力低下，手臂和腿部有多处挛缩，被认为是位置性的。尽管他很警觉并且善于社交，但他的一般运动和粗大运动发育进展缓慢。脊柱后侧凸很早就被发现并且进展迅速。9 个月时，发现 L5-S1 水平隐性脊柱裂以及进行性左胸脊柱后侧凸。双侧腹股沟疝气于3个月时修复；先天性内斜视在7个月大时得到矫正。从婴儿期起，他就被观察到关节极度活动过度、皮肤柔软、容易瘀伤，并且在轻微创伤后容易出现疤痕疙瘩。注意到高度拱形的腭以及颅骨顶点高度的增加，而缝合板没有异常。他的学术和个人社交技能都很早熟。

海姆等人（1998）描述了一位伊朗患者，他是近亲父母的儿子，在大约 3 岁时患上脊柱后侧凸，并在 10 岁时患上青光眼。13岁时，他就出现了马方样习惯。他只能在上半身前倾的情况下行走，更喜欢坐在轮椅上。他患有小角膜、近视、巩膜呈褐色、视网膜动脉迂曲。

萨拉沃拉等人（2006）报道了一名患有 EDS VI 的 4 岁女孩。出生时，她表现出新生儿肌张力低下、斜颈、肩部和臀部脱位、关节松弛、脊柱侧凸和马蹄内翻足。4岁时，她出现严重的脊柱侧凸、步态笨拙且不稳定、心脏杂音、皮肤薄、弹性超强，容易瘀伤。眼部检查正常。生化分析显示尿赖氨酰吡啶啉/羟赖氨酰比率增加。高剂量抗坏血酸治疗可改善愈合和肌肉力量。

内沃等人（1974）描述了一个近亲繁殖的以色列家庭，其中 2 名兄弟姐妹和他们的表弟患有生长加快、驼背、前额突出、掌侧水肿、纺锤形手指、腕下垂、足足、高胆红素血症和全身肌张力减退。尽管作者认为他们的病例是索托斯综合征（117550）的常染色体隐性变异，但 Cohen（1989）提出这些患者有一个单独的实体，他们称之为 Nevo 综合征。Hilderink 和 Brunner（1995）报道了一个类似的案例。他们的患者是一个近亲父母所生的男孩，既没有晶状体脱位，也没有主动脉扩张。

加扎利等人（1997）描述了两名来自无关阿拉伯家庭的男性患者，其特征与 Nevo 等人描述的特征相似（1974）但没有高胆红素血症。两者都延迟了运动发育。一名 2 岁 10 个月大的婴儿认知功能正常。虽然另一个人还太年轻，无法评估，但社会反应似乎很正常。对年龄较大的孩子的 MRI 研究显示，颈椎极度前凸，椎管宽，提示硬脑膜扩张。

由于 Nevo 综合征患者的临床特征与 EDS VIA 相似，Giunta 等人（2005）研究了 7 名被诊断患有 Nevo 综合征的患者，其中 2 名患者已被 Al-Gazali 等人报道（1997）和 Hilderink 和 Brunner（1995）的 1，并鉴定出所有 PLOD1 基因中的纯合突变（参见 153454.0001 和 153454.0006）。在 5 名有尿液的患者中，尿中总赖氨酰吡啶啉与羟赖氨酰吡啶啉的比率与对照组相比有所升高，并且与 EDS VIA 患者中观察到的情况相似。朱塔等人（2005）得出结论，Nevo 综合征与 EDS VIA 等位且在临床上无法区分，并提出证据表明，除了肌肉张力减退和脊柱后侧凸之外，出生时身长增加和腕部下垂，应促使医生比以前更早地考虑 EDS VIA。案件。

沃尔曼斯等人（2009）重新检查了一名男性患者，其父母是荷兰的表亲，最初由 Hilderink 和 Brunner（1995）报道，Giunta 等人（2005）鉴定了 PLOD1 基因缺失的纯合性（153454.0006）。16岁时，全身肌无力和轻度肌张力低下仍然存在，患者肌肉质量减少。深部腱反射对称性减弱，双侧手足震动感减退，串联步态轻度受损，但手指、脚趾位置感和手臂协调测试正常。此外，他的皮肤过度伸展，伴有萎缩性疤痕、右肘挛缩和远端关节过度活动。神经传导研究符合轻度感觉运动轴突多发性神经病，肌电图反映肌病。MRI 显示脂肪组织增加和肌肉萎缩的肌病变化。16 岁时对右侧股四头肌进行的穿刺活检显示纤维和脂肪组织，剩余肌纤维很少，而 2 个月时的早期活检未显示任何异常。沃尔曼斯等人（2009）表明，肌病或周围神经功能障碍可能导致青春期功能衰退，这种情况在 EDS VIA 患者中观察到，在第二个或第三个十年失去了行走能力。

▼ 诊断

传统上，EDS VI 的临床诊断是通过水解真皮分析中羟赖氨酸不足和/或培养的皮肤成纤维细胞中酶活性降低来证实的（参见 Steinmann 等，1993），但也可以通过改变的尿赖氨酰吡啶啉：羟基赖氨酰吡啶啉的比率是 EDS VI 的特征（Steinmann 等，1995）。

登布尔等人（1984）论证了产前诊断和携带者检测的可行性。

▼ 分子遗传学

Pinnell 等人在来自 2 名患有 VI 型埃勒斯-当洛斯综合征的姐妹的细胞中。Hautala 等人（1972）首先证明了赖氨酰羟化酶活性降低（1993）证明了 PLOD1 基因中大量重复的纯合性，对应于 7 个外显子（153454.0002），由 Alu-Alu 重组引起。Pousi 等人也发现了相同的突变（1994） McKusick（1966）和 Sussman 等人报告的患者（1974）。

朱塔等人（2005）研究了 7 名被诊断为 Nevo 综合征的患者，其中 2 名由 Hilderink 和 Brunner（1995）报道，1 名由 Al-Gazali 等人报道（1997），并发现所有 PLOD1 基因均存在纯合突变（参见 153454.0001 和 153454.0006）。

Salavoura 等人在一名患有 EDS VI 的儿童中（2006）发现了 PLOD1 基因中的纯合缺失。

▼ 命名法

Ehlers-Danlos 综合征的脊柱后凸型一度分为 EDS VIA（赖氨酰羟化酶缺乏）和 EDS VIB（赖氨酰羟化酶活性正常）。EDS VIB 名称还被认为包括脆性角膜综合征（229200），随后发现这是一种由 ZNF469 基因（612078）突变引起的独特疾病。EDS VIB 现在被称为肌肉收缩型 EDS（601776），由 CHST14 基因（608429）突变引起。

▼ 历史

伊梅等人（1983）描述了 EDS VI 的 3 种变体：一种严重形式，具有骨骼、皮肤和眼部表现，皮肤胶原蛋白中不含羟赖氨酸，培养的成纤维细胞中赖氨酰羟化酶活性较低；临床上相似的形式，皮肤的羟赖氨酸含量接近正常，但培养的成纤维细胞中酶活性较低；以及主要为眼部的形式，皮肤或培养的成纤维细胞没有生化异常。

西古德森等人（1985）报道了一名 33 岁男性结肠穿孔的 IV 型 EDS 病例。他“出生时患有多种先天性缺陷，包括严重的脊柱后侧凸、圆锥角膜、小颌畸形、轻度智力低下和关节松弛。” 他曾接受过双侧腹股沟疝修补术和圆锥角膜角膜移植手术。结肠镜检查显示整个横结肠和降结肠均存在广口憩室。这可能是 EDS VI 的眼侧凸形式，而不是 IV 型吗？

杜米奇等人（1998）报道了一名 Nevo 综合征患者，其表现为宫内和产后过度生长、骨质成熟加速、长头畸形、上颚高弓、耳朵大而低、隐睾、神经心理发育迟缓、肌张力低下、手足水肿和挛缩，单一横向手掌折痕和逐渐变细的手指。6 个月大时患脑膜炎球菌败血症后，他仍保持去大脑状态。此后，他的过度生长，尤其是体重增加明显加速，直到他18个月大时去世，当时他的身高为103厘米，体重为23公斤。除了生长激素和胰岛素样生长因子血浆浓度低外，还观察到严重的胰岛素抵抗。杜米奇等人（1998）推测胰岛素刺激的葡萄糖摄取的选择性缺陷以及合成代谢作用的保留是他“在没有生长激素的情况下过度生长”的原因之一，至少在严重脑损伤后生命的最后 12 个月是这样。