复杂皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 5； CDCBM5

有证据表明复杂皮质发育不良伴其他脑畸形 5（CDCBM5） 是由染色体 6p25 上 TUBB2A 基因（615101） 的杂合突变引起。

有关 CDCBM 遗传异质性的讨论，请参阅 CDCBM1（614039）。

▼ 临床特征

垫子等人（2014） 报道了两名没有血缘关系的儿童患有严重的神经发育障碍。一名男童在5个月大时出现婴儿痉挛症，脑电图检查发现心律失常。脑 MRI 显示弥漫性简化脑回模式，白质、球状基底节和丘脑体积减少，脑室增大，胼胝体薄且变形，轻度脑干发育不全伴扁平脑桥，轻度小脑蚓部发育不全，后颅窝轻度增大。8 个月大时，他出现持续癫痫发作和全身发育迟缓。第二个孩子的表型不太严重。她在 4 个月大时出现肌张力减退。脑电图显示多灶性癫痫样放电，但临床上癫痫发作仅包括细微的垂直眼球运动。癫痫发作得到缓解，她在 2 岁时就停药了。脑部 MRI 显示胼胝体畸形，但基底神经节、丘脑和脑回模式正常。3 岁时，她无法说话、不能行走，并伴有全身肌张力减退。

罗丹等人（2017） 报道了一名男孩在新生儿期患有肌张力亢进和过度惊吓。他从出生起就患有全面性发育迟缓，4岁时他就能够借助踝关节矫形器行走。他没有任何言语，可以一步指挥。他有皮质视力障碍，但眼科检查其他方面正常。他的头围位于第 77 个百分位，而他的身高位于第 2.8 个百分位，体重低于第一个百分位。脑部 MRI 显示局灶性脑回肥大、胼胝体体和压部变薄，脑白质轻度减少。

施密特等人（2021） 报告了 3 名不相关的患者，患有智力发育受损、肌张力低下、整体发育迟缓、皮质发育不良和胼胝体畸形。患者 1 是一名 17 岁男孩，4 个月大时被诊断出患有皮质视觉障碍。3 岁时，他出现整体发育迟缓，并被诊断患有神经元迁移障碍。他在 8 岁时出现癫痫发作，12 岁时的脑部 MRI 显示胼胝体变薄、脑回肥大、导水管周围灰质信号异常以及右侧尾状核体发育不全。患者2是一名14岁女孩，患有先天性小头畸形、肌张力低下、自闭症谱系障碍、整体发育迟缓和智力发育受损。3 岁时的脑部 MRI 显示额叶区皮质增厚，提示脑回肥大，6 岁时的脑部 MRI 显示脑室周围白质软化。3号患者是一名13岁女孩，有肌张力低下、癫痫发作、智力发育轻度受损、睡眠障碍、中枢性甲状腺功能减退、多动和自残行为病史。4 岁时的脑部 MRI 显示有浅脑沟、宽阔的脑回和提示脑回肥厚的皮质增厚等。

▼ 遗传

Cushion等人报道的CDCBM5患者的杂合突变（2014），罗丹等人（2017）和施密特等人（2021）从头开始。

▼ 分子遗传学

Cushion 等人在 2 名不相关的儿童中发现了复杂性皮质发育不良并伴有其他脑畸形的严重程度（2014） 在 TUBB2A 基因中鉴定出 2 个不同的从头杂合错义突变（N247K, 615101.0001 和 A248V, 615101.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，N247K 突变蛋白无法与内源 α-微管蛋白（参见 602529）子单元共组装并整合到微管聚合物中。突变蛋白仍未聚合，表明突变阻止了正确的蛋白质加工。A248V突变蛋白表现出不太严重的影响；它融入了体外细胞骨架网络，但与野生型相比，更多的突变蛋白在细胞质中保持未聚合。A248V 突变的不太严重的功能影响与具有该突变的患者的不太严重的表型相关。

Rodan 等人通过对一名患有 CDCBM5 的 4 岁男孩进行全外显子组测序（2017） 鉴定了 TUBB2A 基因中的从头杂合错义突变（A248V; 615101.0002）。

在 3 名不相关的 CDCBM5 患者中，Schmidt 等人（2021） 鉴定了 TUBB2A 基因中的从头杂合错义突变（G98R; 615101.0003）。该突变通过全外显子组或全基因组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。未进行功能研究。