中粒发育不良，KANTAPUTRA 型； MMDK

MDK
伴有踝关节、腕骨和跗骨连接的中体发育不良
中间体发育不良，泰式

细胞遗传学定位：2q24-q32 基因组坐标（GRCh38）：2:154,000,001-196,600,000

▼ 说明

Kantaputra 中段发育不良（MMDK）是一种罕见的常染色体显性骨骼疾病，其特征是上肢和下肢对称性显着缩短。尺骨很短，桡骨呈弓形。肱骨远端呈哑铃状，而手相对正常，但近端指间关节显示进行性屈曲挛缩。在一些个体中观察到腕骨和跗骨骨联结。在下肢，双脚固定在跖屈位置，脚底朝后，形成“芭蕾舞演员般的站立”。腹侧突出的腓骨远端被认为是该综合征的标志性表现。跟骨较小或缺失，腓骨和距骨较小以及腓骨跟骨连接是其特征。胫骨骨结与腓骨近端相连（Kantaputra 等人的总结，2010）。

有关染色体 2q31.1 重复综合征的讨论，请参阅 613681，该综合征显示细胞遗传学和表型与 MMDK 重叠。

▼ 临床特征

在一个泰国大家庭中，Kantaputra 等人（1992）描述了一种独特类型的中粒发育不良，其特征是双侧对称的尺骨明显缩短以及桡骨缩短和弯曲。近端腓骨异常短，胫骨和腓骨之间以及小而畸形的跟骨和距骨之间存在骨联结。腓骨远端腹侧表面突出的跟骨是一个特征。大多数受影响的人都存在腕骨和跗骨骨联结。所有受影响的人都用脚趾尖行走，足背侧向偏离。受影响的男性成年人的平均身高为152厘米。3代中有15人受影响，其中包括一对同卵双胞胎和许多男传男的病例。

中膜粘连和骨联结也是中膜粘连综合征（600383）的主要特征。

Kantaputra（2004）对 Kantaputra 等人最初描述的家庭进行了后续研究（1992）。在一名 21 岁男性（之前在 8 岁时进行检查）中，作者注意到桡骨逐渐弯曲、腕骨和跗骨重叠、近端指间关节 4 和 5 屈曲挛缩、近端和远端指间关节 4 和 5 变窄，以及右侧胫骨与畸形距骨和远端腓骨的融合。在所有受影响的成年人中都观察到大的哑铃形远端肱骨。一名4岁的家庭成员的上肢和下肢异常与她的亲戚相似，但指间关节的屈曲挛缩比任何其他亲戚都多。Kantaputra（2004）指出，她的腓骨突出，这似乎是该综合征最一致的标志。

剪刀等人（2004）描述了一位患有中段肢体缩短的丹麦母子，放射学检查显示桡骨和尺骨严重缩短，伴有桡骨弯曲和桡骨头脱位。存在多处腕骨和跗骨连接，距骨和跟骨融合。对母亲的 HOXD11 基因（142986）进行测序显示没有突变。剪刀等人（2004）指出这种表型与 Kantaputra 型中粒发育不良最为一致。Kantaputra（2004）回顾了这些发现并得出结论，由于桡骨和尺骨受影响较轻，没有“芭蕾舞演员般”的站立，并且没有特征性的腓骨突出，Shears等人描述的综合征（2004）代表一个可能与 MMDK 等位基因的独特实体。

奎等人（2004）报道了一位祖母、她的 3 个孩子和 3 个孙子，他们身材矮小，双侧对称骨骼异常，包括半径非常短、宽和弓形、尺骨非常短和宽、小腿轻度短、腓骨近端短，脚踝异常、跟骨异常、距骨和马蹄足异常。他们具有正常的颅面特征、正常的智力、正常的染色体，并且 SHOX 基因没有突变或缺失（312865）。Kwee 等人使用已显示与 MMDK 基因座连锁的标记（2004）观察到与疾病表型的完美共分离，但家族太小而无法获得显着的对数评分。作者得出的结论是，这些患者代表了第三个报道的患有 Kantaputra 型常染色体显性中质发育不良的家族。

▼ 测绘

由于平衡易位断点的位置，t（2;8）（q31;p21），来自意大利家庭的患者患有类似于 Kantaputra 型中粒发育不良的骨骼发育不良，Ventruto 等人报道（1983），藤本等人（1998）使用对应到 2q22-q34 和 8p24-p21 区域的 50 个 CA 重复标记在 Thai 家族中进行连锁分析。结果排除了 MMDK 与 8p24-p21 区域中标记基因座的连锁，而可用于研究的所有 9 个受影响成员在 2q24-q32 区域中跨越约 22.7 cM 的 4 个基因座上共享单倍型。计算机辅助的 2 点连锁分析显示，所有 4 个位点在 theta = 0.0 处的 lod 分数均大于 4.2。藤本等人（1998）认为 MMDK 可能与软骨骨骨质增生等位基因（127300）。他们认为，人类 HOXD 基因（参见 142987），尤其是位于基因簇 5 素数区域的基因，是导致 MMDK 表型的突变位点的有力候选者。

▼ 细胞遗传学

曹等人（2010）报道了一个因染色体 2q31.1（613681）处 1.0-Mb 重复引起的韩国家庭，并表明该疾病可能与 MMDK 等位基因。

坎塔普特拉等人（2010）进行了阵列 CGH 并在染色体 2（2q31.1-q31.2）上鉴定了 2 个微重复，涵盖约 481 kb 和 507 kb，由一段正常拷贝数分隔。更多着丝粒重复大约从位置 176506582 延伸到 176986597，涵盖整个 HOXD 簇以及邻近基因 EVX2（142991）和 MTX2（608555）。坎塔普特拉等人（2010）通过对泰国家族的另外 9 个家族成员进行定量 PCR 分析，证实了具有 MDK 表型的重复分离；8 人受到影响，1 人未携带重复基因，未受影响。希尔斯等人报告的家庭（2004）和 Kwee 等人（2004）在染色体 2q 或基因组其他地方没有出现临床相关的拷贝数变化。坎塔普特拉等人（2010）指出，重复的断点定位于与先前鉴定的小鼠突变体ulnaless（Ul）的倒位相同的区域，其具有与MDK相似的表型，如Peichel等人所述（1997）和赫罗特等人（1997）。坎塔普特拉等人（2010）提出 MDK 是由改变基因座拓扑的重复引起的，因此导致 HOXD 基因表达失调。

▼ 分子遗传学

排除研究

Isidor 等人发现，由于他们在中粒粘连综合征（600383）患者的染色体 8q13 上发现了涉及 SULF1（610012）和 SLCO5A1（613543）基因的微缺失，因此他们发现了这一点。Shears 等（2010）分析了 2 名 Kantaputra 型中粒发育不良患者的 SULF1 和 SLCO5A1，该患者先前由 Shears 等人报道（2004）和 Siwicka 等人（2008），但没有发现任何突变。44K 寡核苷酸阵列未检测到染色体 8q13 或基因组其他位置有缺失或重复。