T 细胞白血病/淋巴瘤 1A； TCL1A

TCL1
淋巴瘤/白血病，T 细胞

HGNC 批准的基因符号：TCL1A

细胞遗传学位置：14q32.13 基因组坐标（GRCh38）：14:95,709,947-95,714,125（来自 NCBI）

▼ 说明

TCL1 基因在人类中的过度表达与成熟 T 细胞白血病的发展有关，其中染色体重排使 TCL1 基因与 T 细胞抗原受体（TCR）-α（参见 186880）或 TCR-β 非常接近（参见 186930）调节元件（Virgilio 等人的总结，1998）。在正常 T 细胞中，TCL1 在 CD4-/CD8- 细胞中表达，但在分化后期的细胞中不表达。TCL1 充当细胞存活激酶 AKT（164730）的共激活剂（Laine et al., 2000）。

▼ 克隆与表达

维吉里奥等人（1993）利用染色体行走技术和 P1 噬菌体，从 2 个孤立 T 细胞白血病的断点开始，克隆并表征了 450 kb 的种系 TCL1 基因座。他们发现倒位和易位都发生在 T 细胞白血病的 300 kb 区域内。为了确定负责恶性转化的候选癌基因，确定了易位的 CpG 岛着丝粒。CpG 岛附近的两个探针检测到物种间保守的序列。在进一步的研究中，Virgilio 等人（1994）在大约 350 kb 的 14q32.1 区域内鉴定出一个基因，该基因参与 T 细胞白血病和淋巴瘤的易位或重排。该基因编码 1.3 kb 转录本，仅在淋巴谱系内的有限细胞亚群中表达，并且在携带 at（14;14）（q11;q32）易位或 inv（14）的白血病细胞中高水平表达（q11;q32）反转。同源 cDNA 序列揭示了一个由 342 个核苷酸组成的组，编码 14 kD 的蛋白质。TCL1基因序列似乎与其他人类基因没有同源性，并在T淋巴细胞和B淋巴细胞分化的早期优先表达。

▼ 测绘

维吉里奥等人（1994）在染色体 14q32.1 上鉴定出 TCL1 基因，该区域参与 T 细胞白血病和淋巴瘤的染色体易位和倒位。

▼ 基因功能

在酵母 2-杂交筛选中，Laine 等人（2000）发现 TCL1 与 AKT 相互作用（164730）。所有 TCL1 亚型均与 AKT －白细胞 C 中断底物同源结构域结合。在体外和体内，TCL1 都能增加 AKT 激酶活性，从而增强底物磷酸化。在体内，TCL1 稳定线粒体跨膜电位并增强细胞增殖和存活。作者发现 TCL1 在体内形成三聚体，与 AKT 结合。TCL1 还被发现可以促进 AKT 的寡聚和激活。数据表明，TCL1 是一种新型 AKT 激酶共激活剂，可促进 AKT 诱导的细胞存活和增殖。

纳尔杜奇等人（2002）观察到 TCL1 在人类精原细胞瘤（273300）中过度表达，这表明 TCL1 失调可能导致这种生殖细胞癌以及淋巴恶性肿瘤的发展。

库莱希等人（2007）指出，生发中心（GC）是 T 细胞非依赖性抗原驱动的 B 细胞成熟以及记忆 B 细胞和浆细胞产生的场所，并且是大多数 B 细胞淋巴瘤的起源部位。TCL1 表达在未成熟 B 细胞和淋巴瘤中最高，而在成熟 B 细胞和浆细胞中表达较低或不表达。通过序列和染色质免疫沉淀分析，Kuraishy 等人（2007）在 TCL1 启动子中鉴定出 CREB （123810）响应元件样半位点，他们发现 CREB 表达支持 TCL1 启动子的强大基础活性。TCL1 的激活不依赖于 CREB Ser133 的磷酸化，而是依赖于 TORC2（608972）的表达和 TORC2 Ser171 的磷酸化。TORC2 的敲低导致 GC B 细胞中 TCL1 表达的显着抑制，共聚焦显微镜显示 TORC2 的核定位是 TCL1 表达所必需的。库莱希等人（2007）提出 CREB/TORC2 调节模式控制 GC 基因激活和抑制的正常程序，从而促进 B 细胞发育并规避致癌进展。

▼ 动物模型

为了证明 TCL1 的转录改变与 T 细胞肿瘤的产生有因果关系，Virgilio 等人（1998）产生了携带 TCL1 基因的转基因小鼠，该基因受 p56（lck）（153390）启动子元件的转录控制。他们的结果表明，TCL1原癌基因的转录激活可以引起T淋巴细胞的恶性转化。

正如所指出的，TCL1 基因参与成熟 T 细胞白血病的染色体易位和倒位。这些白血病分为T-幼淋巴细胞白血病（发生在生命的晚期）或T-慢性淋巴细胞白血病（通常发生在年轻时患有共济失调毛细血管扩张症的患者）。在转基因动物中，TCL1 表达失调会导致成熟 T 细胞白血病，这证明了 TCL1 在 T 细胞肿瘤恶性转化的启动中的作用。在多种人类肿瘤来源的 B 细胞系（从前 B 细胞到成熟 B 细胞）中都发现了高水平的 TCL1 表达。比奇等人（2002）描述了在免疫球蛋白mu重链（147020）的启动子增强子的控制下用TCL1建立的转基因小鼠的表型，以将TCL1表达靶向未成熟和成熟的B细胞。流式细胞术分析表明，从 2 个月大开始，mu-enhancer-TCL1 小鼠腹腔内的 CD5（+）数量显着增加，并在 3 至 5 个月时在脾脏中变得明显，在 5 至 8 个月时在骨髓中变得明显。几个月。免疫球蛋白基因重排分析表明这些群体中存在单克隆性或寡克隆性，表明 CD5（+） B 细胞克隆在肿瘤前扩张，老年小鼠最终发展为类似于人类 CLL 的慢性淋巴细胞白血病（CLL）样疾病（151400）。这些发现为最常见的人类白血病 CLL 提供了动物模型，并证明 TCL1 通路的失调在 CLL 发病机制中发挥着至关重要的作用。

TCL1 癌基因的过度表达在人类和小鼠 T 细胞白血病中发挥着致病作用。Tcl1 在早期胚胎发生中的重要发育作用在 Tcl1 缺陷小鼠中得到了表征。在野生型胚胎中，Tcl1 在前 3 个有丝分裂周期中含量丰富，在此期间，它以细胞周期依赖性方式在细胞核和胚胎皮质区域之间穿梭。早期胚胎发生过程中缺乏这种蛋白质会导致雌性小鼠的生育能力下降。纳尔杜奇等人（2002）通过分析 Tcl1 缺陷小鼠的卵子发生阶段和早期胚胎发育，阐明了导致雌性生育力降低的机制。尽管 Tcl1 -/- 雌性表现出正常的卵子发生以及卵母细胞成熟/排卵和受精率，但母源 Tcl1 的缺乏损害了胚胎进行正常卵裂和发育至桑葚胚阶段的能力，特别是在体外培养条件下。超过这个危机点，合子基因组激活和胚胎压缩的分化特征可以正常发生。

TCL1 原癌基因在许多成熟 B 细胞淋巴瘤中过度表达，尤其是艾滋病患者。为了确定异常表达是否促进 B 细胞转化，Hoyer 等人（2002）生成了一个小鼠模型，其中 TCL1 转基因在 B 细胞和 T 细胞中以相似的水平过度表达。引人注目的是，转基因小鼠从 4 个月龄开始就以非常高的外显率出现了 Burkitt 样淋巴瘤（参见 113970）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，并伴有 Bcl6（109565）和突变 J（H）免疫球蛋白基因片段的表达。相比之下，只有 1 小鼠在 15 个月大时出现 T 细胞恶性肿瘤，这与 TCL1 转化 T 细胞的较长潜伏期一致。数据表明，TCL1 是一种强大的癌基因，当在 B 细胞和 T 细胞中过度表达时，主要产生成熟 B 细胞淋巴瘤。

▼ 历史

Hecht 等人在新建立的儿童 T 细胞淋巴瘤细胞系中发现了由于 q11.2 和 q32.3 断裂导致的染色体 14 倒位，并在 T 细胞慢性淋巴细胞白血病中得到证实（1984）。在另一个 T 细胞淋巴瘤细胞系中，发现了 at（10;14）易位，断点位于 14q11.2。作者提出 14q11.2 内或附近的区域与 T 细胞功能相关。嘌呤核苷酸磷酸化酶（164050）和 T 细胞抗原受体的 α 子单元（参见 186880）位于该区域可能很重要。另一种解释（Croce 等，1985）是癌基因 TCL1 位于 14q32.3，当它与倒位的 TCRA 基因座并置时被激活；参见 186880 和 607585。Erikson 等人（1985）表明 TCRA 基因座通过 14q11.2 处的断点在近端 V 基因和更远端的 C 基因之间分裂，从而产生 T 细胞白血病的 t（11;14）。马蒂厄-马胡尔等人（1985）在 T 细胞恶性肿瘤病例中克隆了 14q11 的 DNA 片段。蒙格尔-高等人（1988）和戴维等人（1988）都研究了共济失调毛细血管扩张患者中涉及 14q 的染色体重排、倒位或易位（208900）。这些患者容易发生与这些异常相关的淋巴肿瘤。蒙格尔-高等人（1988）得出结论，染色体带 14q32.1 上的单个基因座（位于 IGH 基因座着丝粒约 15-2000 万个碱基对）对于肿瘤的发展至关重要。戴维等人（1988）得出了类似的结论，即 14q32 区域的“生长效应”基因参与了白血病发生过程。据推测，这就是被称为 TCL1 的基因座。