SMC5-SMC6 复杂定位因子 2； SLF2

具有序列相似性的家族178，成员A；FAM178A
染色体10开放解读码组6；C10ORF6

HGNC 批准的基因符号：SLF2

细胞遗传学位置：10q24.31 基因组坐标（GRCh38）：10:100,912,963-100,965,134（来自 NCBI）

▼ 说明

SLF2 基因编码 RAD18（605256）-SLF1（618467）/SLF2-SMC5（609386）/SMC6（609387）基因组稳定性途径的一个组成部分。SLF1 和 SLF2 似乎在 DNA 复制过程中将 SMC5/6 复合物招募到 DNA 损伤位点方面发挥着作用（Grange 等人总结，2022）。

▼ 克隆与表达

尼卡利等人（2002）通过染色体 10q24 区域表达序列的数据库分析分离出 C10ORF6 cDNA。推导的 1,173 个氨基酸蛋白的预测分子量为 132 kD，并包含 SH3 结构域。PCR分析检测到人类胎儿组织中普遍存在表达，其中骨骼肌中水平最高，肺、肾、脾和胸腺中水平中等，脑、肝和心脏中水平最低。Northern 印迹分析在所有检查的成人组织中检测到 7.5 kb 的转录物。

▼ 基因结构

尼卡利等人（2002）确定 C10ORF6 基因包含 20 个外显子，跨度 53 kb。

▼ 测绘

通过序列分析，Nikali 等人（2002）将 SLF2（C10ORF6）基因对应到染色体 10q24。

▼ 分子遗传学

Grange 等人在来自 6 个无关家族的 Atelis 综合征 1（ATELS1；620184）的 7 名患者（P1、P2、P3、P4-1、P4-2、P5 和 P6）中进行了研究（2022）鉴定了SLF2基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如610348.0001-610348.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。这些突变要么在 gnomAD 中不存在，要么存在频率较低。除 1 个（Q1162H）之外的所有突变均位于或截短了 SLF2 的 SLF1/RAD18 结合域，患者细胞中的免疫共沉淀研究表明，SLF2 突变（Q1162H 除外）破坏了招募到激光微辐射诱导的 DNA 损伤位点的能力。与对照组相比，患者来源的类淋巴母细胞和成纤维细胞表现出自发性 DNA 复制叉停滞和复制叉不对称性显着增加，表明存在复制应激，尽管复制叉速度正常。患者细胞表现出更高水平的染色体畸变，例如间隙、双链断裂、放射状形成、滞后染色体以及染色体数量大幅增加，作者将其称为“马赛克杂色超倍体（MVH）”。染色体不稳定的其他特征包括姐妹染色单体内聚力的丧失、染色体错误分离和中心体扩增，表明与有丝分裂相关的细胞病理。复制过程中解析 G-四链体（G4） DNA 结构也存在特定缺陷。这些染色体异常可以通过野生型 SLF2 的表达来挽救。格兰奇等人（2022）得出的结论是，与 SLF2 突变相关的复制缺陷会触发高度增殖组织（例如发育中的大脑）中的细胞死亡，从而导致该疾病的临床特征。

▼ 动物模型

格兰奇等人（2022）发现，使用 CRISPR/Cas9 介导的基因组编辑或吗啉抑制来敲低斑马鱼的 slf2 基因，导致头部尺寸减小和咽骨骼中颅面图案异常。这些缺陷可以通过野生型人类 SLF2 来修复。对突变斑马鱼胚胎的分析显示细胞凋亡增加，表明正常大脑发育需要破坏 RAD18-SLF1/2-SMC5/6 通路。作者得出结论，损害该途径会触发 G2/M 细胞周期停滞和细胞凋亡，导致小头畸形。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 ATELIS 综合征 1
SLF2、1-BP DUP、NT1006

Grange 等人在一名患有 Atelis 综合征 1（ATELS1; 620184）的 8 岁患者（P1）中（2022）在 SLF2 基因中发现了纯合 1-bp 重复（c.1006dup, NM_018121），导致移码和提前终止（Arg336LysfsTer27）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。由于缺乏父母 DNA，无法进行家族隔离研究。对患者来源细胞的分析显示，染色体存在明显的不稳定性，存在结构异常和 DNA 复制缺陷。

.0002 阿特利斯综合症 1
SLF2，ASN861ILE

Grange 等人在 2 名同胞（P4-1 和 P4-2）中，出生于无亲属关系的日本父母，患有 Atelis 综合征 1（ATELS1; 620184）（2022）鉴定了 SLF2 基因中的复合杂合突变：c.2582A-T 颠换（c.2582A-T，NM_018121）导致高度保守残基处的 asn861-to-ile（N861I）取代，以及 1-bp重复（c.2719dup；610348.0003），导致移码和提前终止（Ser907PhefsTer5）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。N861I 在gnomAD 数据库中出现频率较低（3.98 x 10（-6）），而移码突变在gnomAD 中不存在。对患者来源细胞的分析显示，染色体存在明显的不稳定性，存在结构异常和 DNA 复制缺陷。其中一名同胞在 1 岁 3 个月大时死亡。

.0003 ATELIS 综合征 1
SLF2，1-BP DUP，NT2719

讨论 SLF2 基因中的 1-bp 重复（c.2719dup, NM_018121），导致移码和提前终止（Ser907PhefsTer5），该现象在患有 Atelis 综合征 1 的 2 个同胞中以复合杂合状态被发现（ATELS1; 620184 ）由格兰奇等人（2022），参见 610348.0002。

.0004 ATELIS 综合征 1
SLF2、2-BP DEL、NT2347

Grange 等人发现，来自沙特阿拉伯的一名患有 Atelis 综合征 1（ATELS1; 620184）的患者（P5）在 2 个月大时死亡（2022）在 SLF2 基因中发现了一个纯合 2-bp 缺失（c.2347_2348del, NM_001136123），导致移码和提前终止（Asp783SerfsTer53）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并不存在；由于缺乏父母 DNA，无法进行家族隔离研究。对患者来源细胞的分析显示，染色体存在明显的不稳定性，存在结构异常和 DNA 复制缺陷。

.0005 阿特利斯综合症 1
SLF2，ARG190TER

Grange 等人在一名患有 Atelis 综合征 1（ATELS1; 620184）的德国患者（P6）中于 4 个月大时死亡（2022）鉴定了 SLF2 基因中的纯合 c.568C-T 转换（c.568C-T, NM_001136123），导致 arg190 到 ter（R190X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它在 gnomAD 数据库中的出现频率较低（3.19 x 10（-5））。对患者来源细胞的分析显示，染色体存在明显的不稳定性，存在结构异常和 DNA 复制缺陷。