TAO 激酶 1; TAOK1
TAO1
标记激酶；MARKK
前列腺衍生的无菌 20 样激酶 2；PSK2
KIAA1361
HGNC 批准的基因符号：TAOK1
细胞遗传学位置：17q11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:29,390,363-29,551,903（来自 NCBI）
▼ 说明
千零一个氨基酸（TAO） 激酶，例如 TAOK1，是 Ste20 相关丝裂原激活蛋白激酶激酶（MAP3K）（Raman et al., 2007）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000） 克隆了 TAOK1，他们将其命名为 KIAA1361。该cDNA在其5-prime和3-prime区域含有重复元件，推导的1,005个氨基酸的蛋白质与大鼠Tao1具有99%的同一性。RT-PCR ELISA检测到杏仁核、胼胝体、小脑、海马、丘脑底核、丘脑和脊髓中高表达。在所有其他大脑区域以及所检查的成人和胎儿组织中均检测到中间表达，其中尾状核、黑质、成人整个大脑、成人肝脏和胎儿肝脏中的水平稍高。
哈奇森等人（1998）克隆大鼠Tao1。Northern印迹分析检测到Tao1在大鼠大脑中表达，而在心脏和肺中的表达要低得多。在所有受检查的人脑区域中均检测到可变的 TAO1 表达。
蒂姆等人（2003）克隆了大鼠Taok1，他们称之为Markk。推导的 1,001 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端头部结构域，随后是一个催化结构域、一个底物结合结构域、一个间隔区和一个尾部结构域。
拉曼等人（2007） 表明，TAOK1 与 TAOK2（613199） 和 TAOK3（616711） 一样，在其 C 端结构域中具有 SQ/TQ 位点，可作为 ATM（607585） 和 ATR（601215） 磷酸化的底物。
▼ 基因功能
蒂姆等人（2003） 将猪和大鼠 Markk 鉴定为 Mark 的上游激活剂（参见 MARK1；606511）。Markk 在其激活环内的苏氨酸上磷酸化 Mark。在大脑中，Markk 还在附近的丝氨酸上磷酸化了 Mark 的一小部分，这种磷酸化抑制了 Mark 的活性。在细胞中，Markk 活性通过激活 Mark 来增强微管动力学，并导致微管相关蛋白磷酸化和从微管中分离。
齐尼等人（2006） 发现 PSK2 在体外激活 JNK（参见 MAPK8；601158）。PSK2 在人非小细胞肺癌细胞系中的过度表达会诱导细胞凋亡形态变化，包括细胞收缩、膜起泡和凋亡小体形成。凋亡刺激增加了内源性PSK2和JNK的催化活性，显性失活JNK或JNK抑制阻断了对PSK2的凋亡形态学反应。PSK2 还通过半胱天冬酶刺激 ROCK1（601702） 的裂解和激活，导致细胞收缩和膜起泡。PSK2 本身是半胱天冬酶-3（CASP3; 600636） 的底物。齐尼等人（2006）得出结论，PSK2参与细胞凋亡的执行阶段。
德拉维亚姆等人（2007） 确定 TAO1 是人类细胞中染色体大会和检查点诱导的后期延迟所需的有丝分裂进展的调节因子。TAO1 与检查点激酶 BUBR1（BUB1B; 602860） 相互作用，并促进检查点蛋白 MAD2（MAD2L1; 601467） 在有缺陷的附着位点富集，为拟议的 MAD2/MAD1（MAD1L1; 602686） 依赖性之前的调控步骤提供了证据检查点信号放大步骤。德拉维亚姆等人（2007）提出TAO1在调节微管动力学和检查点信号传导方面的双重功能可能有助于协调细胞正确大会的建立和监测，从而保护基因组稳定性。
哈奇森等人（1998）表明大鼠Tao1激活应激反应MAPK通路的MAP/ERK激酶MEK3（MAP2K3; 602315）、MEK4（MAP2K4; 601335）和MEK6（MAP2K6; 601254），但不激活MEK1（MAP2K1; 176872）或经典 MAPK 途径的 MEK2（MAP2K2；601263）。
拉曼等人（2007） 在 HEK293 和 HeLa 细胞中表达显性失活 TAOK1 突变蛋白，这些细胞经羟基脲、电离辐射或紫外线（UV） 光处理以诱导 DNA 损伤反应。在突变体 TAOK1 存在的情况下，通常由这些药物诱导的 p38（MAPK14；600289）激活减少 50% 或更多。TAOK1 被小干扰 RNA 敲低的细胞在 DNA 损伤剂存在下也表现出 p38 激活减弱。DNA 受到紫外线损伤后，更多细胞进入有丝分裂，而不是在 TAOK1 敲除后停滞在 G2/M 检查点；G2/M 期停滞后积累的非活性 CDC2（116940） 也大幅减少。TAOK1 的消耗也会使细胞对伽马射线敏感。辐射暴露后，ATM 在体外磷酸化激酶死亡的 TAOK1。具有多个 SQ/TQ 位点突变的 TAOK1 过表达会导致辐射后 p38 激活的抑制和 G2/M 检查点诱导的抑制。
▼ 基因结构
齐尼等人（2006）指出TAOK1基因包含20个外显子，起始密码子位于外显子2。
▼ 测绘
齐尼等人（2006） 指出 TAOK1 基因对应到染色体 17q11.2。
▼ 分子遗传学
Dulovic-Mahlow 等人在一项研究中鉴定了 2,030 名患有某种形式的神经发育障碍的患者与 2,755 名患有其他疾病的患者的从头变异（2019） 鉴定出 3 名患者的 TAOK1 基因存在杂合新生突变。对其他亲子三人组的进一步筛查和 GeneMatcher 的使用确定了另外 5 名患有新发 TAOK1 突变的患者。有 4 个错义、3 个无义和 1 个移码突变，所有这些都在 gnomAD 数据库中缺失。根据 ACMG 标准，所有突变均被认为具有致病性或可能致病性，但仅对一种突变（移码（610266.0001））进行了功能研究。所有患者均具有发育迟缓的非特异性表型，伴有或不伴有智力障碍或行为异常（DDIB；619575）。
范沃尔登等人（2021） 收集了 20 名 TAOK1 杂合突变个体的队列。两种突变是遗传的，一种来自受影响的母亲，另一种来自患有自闭症但智力发育不受影响的父亲。对于 3 个个体，其父母 DNA 无法用于确定分离。其余 15 个突变是从头发生的，并且在 gnomAD 数据库中不存在。对五种突变进行了功能性研究（参见例如610266.0002-610266.0003）。
▼ 动物模型
Dulovic-Mahlow 等人使用 2 个孤立的黑腹果蝇 RNAi 介导的敲低系（2019） 研究了果蝇中唯一的Tao激酶Tao1缺失对神经发育的影响。与对照相比，Tao1 敲除果蝇在 L3 和噬菌体成虫阶段之间表现出发育延迟和死亡。免疫染色和解剖显示幼虫肌肉切片中神经肌肉接头处的布顿数量减少。作者还观察到，Tao1 敲除果蝇幼虫的轴突中存在较小的线粒体，其分布受到干扰。
在小鼠中，van Woerden 等人（2021） 在胚胎第（E） 14.5 天进行了抗 TAOK1 shRNA 的子宫电穿孔，发现对 P1 神经元迁移的显着影响持续到 P7。
▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：
.0001 发育迟缓，伴或不伴智力障碍或行为异常
TAOK1、1-BP INS、2366C
Dulovic-Mahlow 等人对一名来自芬兰的男孩（患者 7）进行了研究，该男孩患有发育迟缓、智力发育受损、肌张力减退和面部特征畸形（DDIB; 619575）（2019） 在 TAOK1 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 插入（c.2366_2367insC, NM_020791.2），导致移码和提前终止（Leu790PhefsTer3）。gnomAD 数据库中不存在该变体。对患者血液和成纤维细胞的 RNA 分析显示，对放线菌酮有反应的 TAOK1 数量减少，表明无义介导的衰变是其机制。免疫印迹分析显示 TAOK1 和 Tau 蛋白水平下降，从而损害了线粒体网络。该患者还被诊断出患有自闭症。
.0002 发育迟缓，伴有或不伴有智力障碍或行为异常
TAOK1、ARG150ILE
van Woerden 等人对一名发育迟缓且体重过轻的 2 岁男孩（患者 9）（DDIB；619575）进行了研究（2021） 鉴定了 TAOK1 基因中的从头杂合 c.449G-T 颠换（c.449G-T, NM_020791.2），导致 arg150 到 ile（R150I） 取代。gnomAD 数据库中不存在该变体。功能研究表明，与野生型 TAOK1 相比，该变体的蛋白表达减少，并且其对复杂性和神经元表达的影响与野生型的过度表达相似，野生型的过度表达会损害体内和体外的神经元。该患者还有 2 个额外的错义突变：一个位于 PRND（604263），该突变在 gnomAD 中出现过一次并预测为良性，另一个位于 TTC27，该突变在 gnomAD 中不存在；桑格测序均未证实这两种突变。
.0003 发育迟缓，伴有或不伴有智力障碍或行为异常
TAOK1、LEU548PRO
van Woerden 等人对一名患有发育迟缓、智力发育轻度受损、新生儿喂养困难和行为问题（DDIB; 619575） 的 8 岁男孩（患者 3）进行了研究（2021） 鉴定了 TAOK1 基因中的从头杂合 c.1643T-C 转变（c.1643T-C, NM_020791.2），导致 leu548 到 pro（L548P） 取代。gnomAD 数据库中不存在该变体。功能研究表明，与野生型相比，L548P 变体的蛋白质表达和神经突长度有所增加。
