冠状动脉心脏畸形； CTHM
动脉干，包括
面部干异常综合征；CAFS，包括
双出口右心室；DORV，包括
持续性动脉干，包括；PTA，包括
主动脉弓中断，包括
该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明各种圆锥干心脏畸形可能是由多个基因之一的突变引起的。在患有圆锥干面部异常综合征（CAFS） 的个体中发现了 TBX1 基因（602054） 的突变。NKX2-6 基因（611770） 突变已在 2 个患有圆锥干心脏畸形（包括持续性动脉干（PTA））的近亲家庭中被发现。在一名主动脉弓中断的患者和一名 PTA 患者中发现了 NKX2-5 基因（600584） 突变。PTA 患者中发现 GATA6 基因（601656） 突变。DORV 患者中已发现 ZFPM2 基因（603693） 突变。
▼ 临床特征
在一项针对心脏畸形儿童家庭的研究中，Pierpont 等人（1988） 发现圆锥动脉畸形比其他心脏缺陷具有更高的复发风险，并提出了单基因遗传模式。雷因等人（1990） 描述了一个大亲属，其中 2 个兄弟姐妹患有动脉总干，一个曾被切除的表兄弟患有大动脉转位（TGA；见 608808），而另一个表兄弟患有右心室双出口。Rein 和 Sheffer（1994） 报道了另外 2 名患有圆锥干畸形的同胞，他们是在他们之前报道的近亲血亲中出生的。勒马雷克等人（1989）提出了动脉干常染色体隐性遗传的问题。
圆锥干异常面部综合征（CAFS） 的典型面部特征是眼距过远（由于内眼角分离增加而导致瞳孔间距增加）、睑裂短、眼睑“肿胀”、鼻梁低、嘴小和耳朵小肺叶异常。这些特征几乎总是与鼻音（通常与腭裂/粘膜下腭裂/悬雍垂双裂）和轻度智力障碍（通常与发育迟缓有关，偶尔与侏儒症有关）有关，并且通常与心血管异常有关。圆锥动脉干异常脸综合征患者的心血管异常主要为心脏流出道缺陷，如法洛四联症（TOF；187500）、肺动脉闭锁、右心室双出口、动脉总干、主动脉弓异常等。一些患者还存在低钙血症，特别是在新生儿期（有时与甲状旁腺功能减退症相关），以及胸腺发育不全或发育不全（Matsuoka et al., 1998）。
▼ 细胞遗传学
圆锥干心脏畸形可能是某些综合征的组成部分，例如DiGeorge综合征（188400）、腭心面综合征（192430）和泌尿腭心综合征（231060）。Emanuel 等人使用 DNA 标记（1992） 发现杂合性丧失表明 30% 的孤立圆锥干异常中存在染色体 22q11.2 微缺失。这些结果通过荧光原位杂交（FISH）得到证实。
松冈等人（1994） 使用 D22S75 DiGeorge 关键区域探针（DCGR） 对 50 名 CAFS 患者、11 对父母夫妇和 10 名 CAFS 患者的母亲进行了 FISH 分析。在 42 名 CAFS 患者以及 4 名患有 CAFS 但无先天性心脏病的母亲和 1 名父亲中发现了 22q11.2 区域的单体性。在60名无CAFS的先天性心脏病患者中未发现22q11.2缺失。
圆锥动脉干缺陷（CTD） 占所有非综合征性先天性心脏缺陷的四分之一到三分之一。德布鲁斯等人（1996） 在非综合征性 CTD 家族病例中寻找 22q11 微缺失。该研究涉及 36 例各种孤立的圆锥干缺陷病例，即没有低钙血症史、免疫缺陷、胸腺缺失或畸形外观。利用位于 DiGeorge 关键区域最小缺失区域的粘粒探针 48F8，他们通过 FISH 在来自 16 个家族的 36 名受影响个体中没有发现任何缺失。第二个标记 D22S264 是位于最大删除区域远端的微卫星，在 37 名患者中的 32 名患者中显示出杂合性，因此与该位点不相关，而 5 个标记没有提供信息。
为了研究 CAFS 的分子和临床方面，Matsuoka 等人（1998） 研究了 183 名 CAFS 患者的缺失大小和表型以及遗传模式之间的相关性。使用 D22S75（N25） DGCR 探针进行 FISH 分析，发现 180 名患者（98%） 存在 22q11.2 区域的半合性。使用 9 个 DCGR 探针和来自相关区域的另一个探针进行 FISH 检测，未发现 3 名 CAFS 患者存在半合性。这 3 名患者均无智力低下，只有 1 名有鼻音，这在几乎所有 180 名携带已识别缺失的 CAFS 患者中都观察到了（92% 为智力低下；88% 为鼻音）。143 个家庭中有 19 个（13%） 发现家族性 CAFS，其中 16 个受影响的父母（84%） 是母亲。尽管只有 2 名受影响的父母患有心血管异常，但通过 FISH 分析研究的 16 名受影响父母及其受影响的家庭成员的缺失大小是相同的。这表明外源因素可能在表型变异的发生中发挥作用，特别是与心血管异常相关。CAFS患者中没有发现胸腺缺失/DiGeorge异常（DGA）的家族病例。此外，在所有 18 名胸腺/DGA 完全缺失的 CAFS 患者和所有 6 名患有精神分裂症的 CAFS 患者中，发现远端缺失较长。在一项对 48 名新生患者进行微卫星分析的研究中，结果显示，65% 的 CAFS 患者的缺失来源是母亲，而 64% 的 DGA 患者的缺失来源是父亲。除了 CAFS 的主要特征外，其他值得注意的心外异常还包括易受感染、精神分裂症、大脑萎缩或畸形、血小板减少、身材矮小、面瘫、肛门闭锁和轻度肢体畸形。
高桥等人（1995） 在 64 名圆锥动脉干心脏畸形患者中，有 5 名发现 22q11 存在亚显微缺失。德夫里恩特等人（1996） 使用探针 DO832，通过 FISH 前瞻性分析了 150 名患有圆锥动脉干心脏病的患者是否存在 del22q11。本研究不包括大动脉转位的患者。主要诊断为法洛四联症（105 例）、法洛四联症伴心脏病（18 例）和动脉干（6 例）。在血培养成功的 140 名患者中，有 18 名患者存在缺失（12.8%）。所有具有缺失的患者均表现出腭心面综合征的额外临床特征。150 名患者中有 7 名（4.6%） 的家族史显示存在圆锥干心脏缺陷。
赛塔等人（1999） 发现一名患有 CAFS 的患者有 22q11.2 的新缺失。他的缺失位于大多数腭心面综合征患者常见的 3 Mb 缺失的远端。该删除与之前描述的腭心面综合征/迪乔治综合征的任何“最小关键区域”都不重叠。患者表现出距距过远、耳朵后转、小颌畸形、心脏杂音响亮、尿道下裂、睾丸下降、单侧手掌折痕和双侧第五指弯曲。心脏缺损为II型动脉干和室间隔缺损。发现边缘性低钙血症。发现该缺失排除了 UFD1L（601754），引发了对该基因在 CATCH22 综合征中的作用的疑问。CDC45L 基因（603465） 也被排除在删除之外。
▼ 分子遗传学
八木等人（2003） 在 3 名具有与 22q11.2 缺失综合征相关表型的患者（包括 CAFS）中鉴定出 TBX1 基因（602054.0001 和 602054.0003）处于杂合状态的突变（见 188400）。
McElhinney 等人在 23 名主动脉弓中断患者中的 1 名（4%）和 22 名动脉干患者中的 1 名（4%）发现（2003） 鉴定了 NKX2-5 基因中错义突变的杂合性（R25C; 600584.0004）。
希思科特等人（2005） 使用分离 PTA 的一个大型近亲科威特家族的自合作图，将致病位点对应到染色体 8p21。他们随后在所有受影响个体中鉴定出 NKX2-6 基因（611770.0001） 错义突变的纯合性。
Ta-Shma 等人的 3 名同胞，由巴勒斯坦近亲父母所生，患有圆锥干心脏畸形（2014） 鉴定了 NKX2-6 基因中的纯合截短突变（611770.0002）。该突变是通过外显子组测序发现的。2 名患者患有动脉干，1 名患者患有复杂的圆锥干缺损，伴有室间隔缺损错位和主动脉弓发育不全，以及无症状无胸腺。
科多等人（2009） 筛选了 21 名不相关的日本非综合征性持续动脉干患者的基因组，并在 2 名先证者中分别鉴定了 GATA6 基因中 2 bp 缺失（601656.0001） 和错义突变（601656.0002） 的杂合性。2-bp 缺失也存在于第一个先证者的父亲和姐妹中，他们都患有肺动脉狭窄。妹妹还患有动脉导管未闭和房间隔缺损。第一个先证者也存在房间隔缺损。第二个先证者的突变是从头发生的，并且在 182 名日本对照者中没有发现这两种突变。
De Luca 等人在 13 名意大利 DORV 患者中发现了 2 名（15.4%）（2011） 鉴定了 ZFPM2 基因 E30G（603693.0002） 和 I227V（603693.0006） 中 2 个不同错义突变的杂合性。
Tan 等人在一名患有 Langer-Giedion 综合征（150230） 和 DORV 的 10 岁中国男孩中（2012） 发现了一种从头平衡染色体易位 t（8; 18）（q22;q21），它似乎破坏了染色体 8q23 上的 ZFPM2 基因。对 145 名中国圆锥干缺陷患者（包括 95 名法洛四联症患者、38 名散发性 DORV 患者和 12 名大动脉转位患者）的 ZFPM2 基因进行分析，发现 DORV 患者存在 5 个杂合错义突变（参见例如 603693.0004 和603693.0008）在 250 名通过超声心动图排除圆锥动脉干心脏病的中国对照者中未发现。TOF 或 TGA 患者中未发现突变。谭等人（2012） 表明 ZFPM2 变异可能是 DORV 的常见原因。
关联待确认
有关 NRP1 基因变异与动脉干之间可能关系的讨论，请参阅 602069.0001。
有关 PRKD1 基因变异与动脉干之间可能关系的讨论，请参见 605435.0001。
有关 TBX2 基因变异与圆锥干心脏缺陷之间可能关系的讨论，请参阅 600747。
有关 TBX3 基因变异与圆锥干心脏缺陷之间可能关系的讨论，请参阅 601621。
▼ 动物模型
帕特森等人（1993） 研究了毛毛狮犬品种圆锥干缺陷的遗传和胚胎学。相关毛毛猎犬的缺陷包括与人类相同的圆锥干畸形：圆锥室间隔缺损、法洛四联症和持续性动脉干1型。此外，一些临床上正常的密切相关的狗有右心室出口的轻微缺陷尸检中的隔膜。在最初的育种实验中，圆锥干缺陷的遗传是非孟德尔遗传，但经过选择性近交后，结果与单基因缺陷一致。纯合子的外显率是完全的（存在一定程度的圆锥干畸形）。8% 的杂合子存在亚临床缺陷。胚胎学研究表明，在受影响的胚胎中，当圆锥干垫融合形成圆锥干隔膜时，圆锥干区域的心肌生长在关键窗口期延迟。
