酪氨酸血症，III 型； TYRSN3

4-羟基苯基丙酮酸氧化酶缺乏症
4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶缺乏症

有证据表明 III 型酪氨酸血症（TYRSN3） 是由染色体 12q24 上编码 4-羟苯基丙酮酸双加氧酶的 HPD 基因（609695） 的纯合或复合杂合突变引起。

HPD 基因的杂合突变可导致霍金斯尿症（140350）。

▼ 说明

III 型酪氨酸血症（TYRSN3） 是一种常染色体隐性遗传疾病，由 4-羟苯基丙酮酸双加氧酶（HPD） 活性缺陷引起，其特征是血液酪氨酸水平升高及其衍生物大量排泄到尿液中。患有这种疾病的患者有轻度智力低下和/或抽搐，但没有肝损伤（Tomoeda 等人，2000 年总结）。

▼ 临床特征

贾迪尼等人（1983） 描述了酪氨酸血症，但没有肝功能障碍，显然是由于 4-羟苯基丙酮酸双加氧酶（4HPPD） 缺乏所致。患者为一名17个月大的女孩，出现急性间歇性共济失调和嗜睡。她的精神运动发育正常。蛋白质限制和维生素 C 治疗未能纠正生化异常。肝活检组织学正常。在 25 月龄时获得的肝活检组织中，无论是在整个匀浆中还是在细胞质部分中，均未检测到 4HPPD 活性。混合实验表明没有 4HPPD 或酪氨酸氨基转移酶（TAT） 的抑制剂。

在同胞-同胞交配的婴儿后代中，Endo 等人（1983）证明高酪氨酸血症没有肝功能障碍，可溶性酪氨酸转氨酶和延胡索酰乙酰乙酸酶正常。患者肝脏中 4-羟基苯基丙酮酸氧化酶（EC 1.13.11.27） 的活性约为对照组的 5%；该酶对 4-羟基苯基丙酮酸具有高 Km。临床表现为轻度智力低下。母亲有轻度智力障碍，血液酪氨酸水平升高（6.1 毫克/分升，而婴儿为 11.6 毫克/分升）。

塞罗内等人（1997） 报道了一名患有这种疾病的新患者的临床和生化结果以及长期随访的结果，该患者表现出严重的精神发育迟滞和神经系统异常。他们将临床表型与之前描述的 3 名患者的临床表型进行了比较。

埃拉韦等人（2001） 回顾了 9 名先前报告的 III 型酪氨酸血症患者，并报告了另外 4 名患者。其中5例通过新生儿筛查发现，1例在操作时出现一些紧张情绪，1例患有新生儿肝炎；其他人临床正常。一名患者在出生 105 天时意外死亡。在 12 名存活超过婴儿期的患者中，9 名患者最常见的长期并发症是智力障碍。通过新生儿筛查诊断出的 5 名患者中有 3 名患有精神运动迟缓，但并非所有患者都在婴儿期接受了治疗。新生儿期后确诊的 8 名患者中有 7 名出现神经系统异常。目前尚不清楚严格的低酪氨酸饮食是否会改变 III 型酪氨酸血症的自然史，但仍然怀疑治疗可能很重要，至少在婴儿期是这样。

▼ 分子遗传学

Ruetschi 等人在 3 个患有 III 型酪氨酸血症的不相关家庭中（2000） 在 HPD 基因（609695.0001-609695.0004） 中鉴定出 4 个推测的致病性突变（2 个错义和 2 个无义）。4 人为纯合子，1 人为复合杂合子。没有发现突变的严重程度和酶缺乏与精神功能之间的相关性；此外，记录的酪氨酸水平与临床表型不相关。

▼ 动物模型

远藤等人（1990, 1991） 描述了小鼠菌株，其患有与肝脏中缺乏 4-羟苯基丙酮酸双加氧酶活性相关的高酪氨酸血症。突变小鼠具有 CRM 阴性突变。该疾病为常染色体隐性遗传。所有动物显然都很健康，没有肝肾功能障碍的证据。突变小鼠的富马酰乙酰乙酸酶和酪氨酸转氨酶（胞质和线粒体）均正常。远藤等人（1995） 报道了 Hpd 基因中的单核苷酸取代是导致该表型的原因。该突变预计会导致基因外显子 7 中出现提前终止密码子以及外显子的部分跳跃。

▼ 历史

布洛萨姆等人（1960） 发现，在接受测试的 1,276 名婴儿中，有 14 名婴儿的尿液中含有大量对羟基苯丙酮酸、对羟基苯乳酸和酪氨酸。婴儿饮食正常。推测酶的成熟延迟。推测有遗传基础。