甲状腺素结合球蛋白数量性状基因座； TBGQTL

有证据表明血清中甲状腺素结合球蛋白的水平是由染色体 Xq22 上的 TBG 基因（SERPINA7; 314200）的变异决定的。

▼ 说明

血清TBG水平的遗传性异常可分为完全缺乏（TBG-CD）、部分缺乏（TBG-PD）和过量（TBG-E）。患者甲状腺功能正常（Mori 等人，1995 年总结）。

▼ 临床特征

导致 TBG 缺乏或过量的 TBG 缺陷不会导致受影响个体发生重大代谢变化。对于血清总甲状腺激素浓度较低且促甲状腺激素（TSH）水平正常的临床甲状腺功能正常的个体，应怀疑 TBG-CD 的诊断。临床上，TBG 缺陷在半合子男性中完全表达，很少在特纳综合征或纯合子女性中表达，而在杂合子女性中，TBG 缺陷通常是部分的。由于剂量补偿（通常通过两个 X 染色体之一的随机失活来实现），杂合雌性通常表现出介于受影响和未受影响的雄性之间的中间 TBG 水平。然而，有时，等位基因之一的失活可能是选择性的，导致表型与受影响的男性的表型无法区分（Mannavola 等人总结，2006）。

尽管遗传性 TBG 异常通常在半合子男性中完全表现出来，但在杂合子女性中部分表现出来，Okamoto 等人（1996）发现一名女性表现出完全 TBG 缺乏。她的 TBG 等位基因与 TBG 完全缺乏相关，而 TBG 等位基因正常。在用甲基化敏感酶 HpaII 消化后，通过 BstXI 消化扩增产物，发现选择性失活是她完全 TBG 缺乏表型的原因。

拉卡等人（2007）报道了 3 名同胞的血清甲状腺素结合球蛋白检测不到、血清总甲状腺素较低、血清促甲状腺激素正常、血清游离甲状腺素正常。其中两名同胞患有甲状腺功能正常的小甲状腺肿。他们的母亲血清甲状腺素结合球蛋白较低，血清总甲状腺素、促甲状腺激素和游离甲状腺素正常。

▼ 遗传

TBG缺乏症

Nikolai 和 Seal（1966）研究了 2 个可能存在 X 连锁的低 TBG 家族。

马歇尔等人（1966）描述了一个经过广泛研究的家庭，其中低 TBG 的发现与 X 连锁最为一致。女性携带者表现出中等水平的 TBG。

XO 特纳综合征患者 TBG 缺陷的发现有力地支持了 X 染色体连锁遗传（Refetoff 和 Selenkow，1968）。外祖父和同父异母的兄弟也患有 TBG 缺乏症，包括母亲在内的至少 3 名女性患有中等水平。

阿夫鲁斯金等人（1972）发现一个 TBG 较低的家庭的 3 个同胞中的 4 名男性存在相关的智力和运动发育迟缓，其模式与 X 染色体连锁隐性遗传一致。他们认为两个孤立的突变基因座之间存在密切连锁，但 TBG 基因座上的等位基因具有神经系统特征作为多效性效应似乎至少同样可能。

Jenkins 和 Steffes（1987）的遗传学研究表明 X染色体连锁遗传，但没有暗示常染色体遗传。

TBG 过剩

Beierwaltes 和 Robbins（1959）在一位父亲和他唯一的女儿身上发现了高 TBG。他的两个儿子的 TBG 水平均正常。女儿的水平没有父亲高。提出X染色体连锁显性遗传。

Jones 和 Seal（1967）报道了一个家族 3 代中有 9 人 TBG 升高，这再次表明存在 X 连锁。他们认为基因重复是升高的机制。

▼ 群体遗传学

在罗马，Sorcini 等人（1980）发现 TBG 缺乏的频率为 3,600 名新生儿中有 1 名（14,280 名中有 4 名）新生儿。识别很重要，因为婴儿可能会被错误地判断为甲状腺功能减退症并接受不必要的治疗。

在明尼苏达州，Jenkins 和 Steffes（1987）在新生儿甲状腺功能减退筛查后，在低 T4 婴儿中发现了 99 例 TBG 缺乏症病例（90 名男性和 9 名女性）。数据表明，遗传性 TBG 缺乏症在 5,000 名新生儿中至少有 1 人（2,800 名男性中有 1 人）患有遗传性 TBG 缺乏症，轻度和更明显的 TBG 缺乏症的比例大致相同。

曼纳沃拉等人（2006）指出，TBG 完全缺乏的发生率差异很大，日本人群（每年 1:1,200-1:1,900 名新生儿）高于白种人（每年 1:5,000-1:15,000 名新生儿）。

▼ 分子遗传学

在 8 个完全 TBG 缺乏的家庭中，有 3 个家庭的受影响成员中，Mori 等人（1990）发现了 TBG 基因中的错义突变（L227P; 314200.0001）。

Janssen 等人在一名来自蒙特利尔的患有部分 TBG 缺乏症的男性中进行了研究（1991）发现了 TBG 基因的错义突变（A113P; 314200.0006）。

Lacka 等人在 3 名完全 TBG 缺乏的波兰同胞中（2007）鉴定了 TBG 基因（314200.0020）中 1 bp 缺失的半合性。

在一个 TBG 过多的日本家庭中，Mori 等人（1995）发现证据表明 TBG 基因在半合子男性中重复存在；在第二个家庭中，他们提供了证据，证明该基因在遗传性 TBG 过多的男性中一式三份地存在。因此，基因扩增是明显的基础（314200.0011）。

▼ 历史

有人认为，某些人在服用雌激素后 TBG 水平升高，这被认为是 TBG 缺乏症可能为常染色体显性遗传形式的证据，这表明该突变可能涉及调节基因而不是结构基因。Nicoloff 等人提出了 TBG 缺陷常染色体显性遗传的证据（1964）以及克雷默和维斯韦尔（1968）。尼科洛夫等人（1964）观察到一个家庭2代的3个同胞中有6例（3男3女）低TBG。没有观察到男性之间的遗传。Kraemer 和 Wiswell（1968）报道了 3 名兄弟没有 TBG；他们的父亲、叔叔和祖母价值观较低，而母亲和她身边的其他几位亲戚价值观正常。在通过新生儿甲状腺功能减退筛查计划确定的 99 例 TBG 缺乏症的研究中，Jenkins 和 Steffes（1987）没有发现常染色体遗传的迹象。