多发性骨髓瘤

包括系统性淀粉样变性；AL，包括
AL 淀粉样变，包括

已发现多种染色体畸变，包括反复易位和缺失，与多发性骨髓瘤的发生或进展有关；参见细胞遗传学部分。

▼ 说明

多发性骨髓瘤是一种肿瘤性浆细胞疾病，其特征是骨髓微环境中恶性浆细胞的克隆性增殖、血液或尿液中的单克隆蛋白以及相关的器官功能障碍（Palumbo 和 Anderson，2011）。

▼ 临床特征

Leoncini 和 Korngold（1964） 描述了两姐妹的多发性骨髓瘤，并回顾了有关家族病例的文献。Manson（1961） 报告了受影响的姐妹，其中一名还患有恶性贫血。在父子中也观察到骨髓瘤（Nadeau 等人，1956）。Thomas（1964） 在一对兄妹身上发现了骨髓瘤。Alexander 和 Benninghoff（1965） 描述了 3 名受影响的黑人同胞。Whitehouse（1971） 观察了受影响的兄弟姐妹。

在瑞典的一项大型人口调查中，Axelsson 和 Hallen（1965）发现 2 个家庭，一个有 2 个同胞，一个有 3 个同胞，显示出高单克隆（M） 成分。在第三个家庭中，有 2 名 M 成分较高的人关系较远。这 7 人来自总共 59 人（共 7,918 人），被发现具有 M 成分。他们的病情被认为是多种原发性良性单克隆高γ球蛋白血症。

柏林等人（1968） 描述了 M 成分的家族发生。家族性副蛋白血症的一种可能解释是，具有与这些细胞合成的副蛋白相似的结构基因的浆细胞克隆在相关个体中增殖。该假设预测来自同一家族的两个成员的副蛋白将是相同的。Grant 等人分离了患有多发性骨髓瘤的母亲和可能患有良性单克隆丙种球蛋白病的儿子的副蛋白（1971）。轻链属于 lambda 型，但在蛋白质的公共区和可变区的肽图上存在差异。这些数据表明，这些一级亲属中在副蛋白轻链产生中起作用的结构基因是不同的。1 名患者出现 2 种不同的单克隆丙种球蛋白病，表明存在遗传基础。Humphrey（1973） 描述了一位患有颅内浆细胞瘤并已通过手术切除的患者。六年后，她的一个肾脏患上了浆细胞瘤。第二个肿瘤产生的γ球蛋白与脑浆细胞瘤释放到脑脊液中的γ球蛋白不同。

扎瓦兹基等人（1977）描述了19例家族性免疫病，分布在9个家庭。5个家庭的10名成员患有多发性骨髓瘤，2个家庭的5名成员患有镧系副蛋白血症，2个家庭的4名成员患有其中一种或另一种。“Lanthanic”源自希腊语，意思是“逃避”。它用来代替“良性”，因为已知会出现恶性免疫细胞恶液质。该术语旨在表达这种情况是无症状的，只是偶然发现的（实际上，在对临床受影响的先证者亲属进行的一项具体研究过程中，这并不是偶然；沃波尔的《Serendip 王子》试图寻找一件事，结果却发现了另一件事（Cannon，1945）。）

Blattner（1980） 给出了精彩的评论，对单克隆丙种球蛋白病进行了分类。多发性骨髓瘤和华氏巨球蛋白血症（153600） 可能密切相关；两者都是恶性单克隆丙种球蛋白病。美国黑人中多发性骨髓瘤的发病率大约是白人的 2 倍；它分别是这两个种族中第十一和第二十最常见的恶性肿瘤。

霍维茨等人（1985） 报告了 3 名受影响的同胞，并指出，对文献的审查揭示了 38 对受影响的同胞、8 个有 3 名受影响的同胞的家庭以及 4 个有另一名受影响亲属的家庭（除了一对受影响的同胞之外）的报告。科莫蒂等人（1987） 和贾德森等人（1985）报道了多发性骨髓瘤的同卵双胞胎一致。

詹森等人（1988） 描述了一对兄弟姐妹患有进行性混合性轴突和脱髓鞘性多发性神经病，分别与 kappa 型和 lambda 型单克隆 IgM 丙种球蛋白病相关。通过 ELISA 技术测定，两名患者的血清均含有针对牛周围神经髓磷脂的抗体，而通过间接免疫荧光组织化学测定，则含有针对正常人周围神经髓磷脂的抗体。这些同胞可能具有形成以周围神经髓鞘质为靶标的自身抗体的遗传倾向。

德什潘德等人（1998）描述了 5 个家庭，其中亲子代（6 对）发生浆细胞恶液质，并将数据与文献中记录的其他 16 个家庭（20 对亲子对）的数据汇总。在之前未报告的所有 6 对患有浆细胞恶液质的亲子中，以及在文献中发现的 20 对此类亲子中的 18 对中，该疾病发生在儿童一代的较早年龄。所有 26 对父母和子女的骨髓瘤发病中位年龄分别为 71 岁和 50 岁。这些家庭的亲代和子代恶性浆细胞恶液质的发病年龄与一般人群中的患者相比，子代有显着差异，但父代没有显着差异。因此，预期发生在家族性骨髓瘤中。

格罗斯布瓦等人（1999） 研究了 15 个有 2 例或以上多发性骨髓瘤病例的家庭。在 15 例中，有 10 例在同胞中观察到骨髓瘤，其中诊断时的平均年龄与无关的多发性骨髓瘤病例相似。在连续几代患有多发性骨髓瘤的家族中，诊断时的平均年龄较低。7 个家族的单克隆成分是相同的（IgG kappa）。在 3 个家族中观察到意义未明的单克隆丙种球蛋白病家族史。另外五项针对 1,263 名患者的前瞻性研究确定了 4 个受影响的家庭（每 1,000 名多发性骨髓瘤病例中有 3.2 个家庭）。

林奇等人（2008） 报道了一个非洲裔美国人大家庭，其中 5 人患有多发性骨髓瘤，3 人患有意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），即没有恶性淋巴细胞或浆细胞疾病的迹象，5 人患有前列腺癌。另外一名成员患有胰腺癌。这位假定的祖先死于结肠癌，享年 88 岁。

系统性（AL）淀粉样变性

AL 淀粉样变性以前称为原发性淀粉样变性，是一种与克隆性浆细胞恶液质相关的蛋白质构象紊乱（Falk 等，1997）。多器官疾病是由异常不溶性纤维形式的单克隆免疫球蛋白轻链片段在细胞外沉积引起的。AL 淀粉样变性可能与骨髓瘤或其他 B 细胞恶性肿瘤有关，但在大多数情况下，潜在的浆细胞恶液质是微妙的且非增殖性的，类似于 MGUS（英国骨髓瘤论坛指南工作组，2004 年）。

格茨等人（1986）报道了 3 个家庭各 2 名成员的原发性免疫球蛋白相关淀粉样变性：2 个兄弟，1 个兄弟和 1 个姐妹，以及 2 个堂兄弟姐妹。这种类型的原发性淀粉样变性可能与多发性骨髓瘤和华氏巨球蛋白血症非常相似。

米利亚尼等人（1996） 描述了 3 名意大利同胞（2 名兄弟和 1 名姐妹）患有免疫球蛋白相关淀粉样变性。3 名同胞中，系统性淀粉样变性均与单克隆丙种球蛋白病相关。其中 1 名同胞患有华氏巨球蛋白血症，而另外 2 名同胞没有多发性骨髓瘤或相关疾病的证据。所有 3 名同胞均表现出不同程度的多发性神经病的共同模式；2 名出现干燥综合征，1 名还患有肾病。

迪斯彭齐耶里等人（2004） 得出结论，与标准化疗相比，AL 患者的高剂量化疗结合外周血干细胞移植（PBSCT） 具有更高的缓解率和更高的总生存率。他们的结论基于一项匹配的病例对照研究，该研究比较了 63 名接受移植的 AL 患者与 63 名未接受移植的患者的总生存率。

▼ 细胞遗传学

14q32 上的 IgH 位点（147100） 易位导致癌基因失调是 B 细胞肿瘤（包括多发性骨髓瘤）发病机制中的一个重要事件。20% 至 60% 的骨髓瘤病例会发生 IgH 位点易位；已鉴定出多种染色体伴侣，其中经常涉及 11q13（参见细胞周期蛋白 D1；168461）。伯格萨格尔等人（1996） 开发了一种全面的 Southern 印迹测定法来识别和区分不同类型的 IgH 转换重组事件。非法转换重组片段（定义为仅包含来自 1 个转换区域的序列）是易位事件进入 IgH 转换区域的潜在标记，并在 21 个骨髓瘤细胞系中的 15 个中得到鉴定，其中包括 8 个核型细胞系中的 7 个细胞系未检测到 14q32 易位。这些易位断点涉及6个染色体位点：4p16.3；6；8q24.13；11q13.3；16q23.1；和21q22.1。

切西等人（1997） 在 5 个骨髓瘤细胞系和 10 个原发性肿瘤中的至少 3 个中发现了新的核型沉默易位 t（4;14）（p16.3;q32.3）。染色体 4 断点聚集在 FGFR3（134934） 着丝粒的 70 kb 区域，该区域被认为是失调的癌基因。这种易位选择性表达了包含先前在死亡侏儒症中鉴定的激活突变的 FGFR3 等位基因：tyr373 至 cys（134934.0016）、lys650 至 glu（134934.0004） 和 lys650 至 met（134934.0015）。对于K650E，转染实验证明了在没有配体的情况下FGFR3的组成型激活。切西等人（1997） 提出，t（4;14） 易位后，肿瘤进展过程中的体细胞突变经常产生 FGFR3 蛋白，该蛋白在没有配体的情况下具有活性。尽管他们不能排除其他基因因 t（4;14） 易位而失调的可能性，但一些发现指向 FGFR3。FGFR3 距 4p16.3 处最着丝粒断点不超过 100 kb，并且位于包含 3 素 IgH 增强子的衍生（14） 染色体上。这与细胞周期蛋白 D1 的情况类似，其位于距套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中发生的 t（11;14） 易位断点 100 至 400 kb 处。FGFR3 是既具有致癌基因又具有“致畸基因”功能的基因的另一个例子。

Palumbo 和 Anderson（2011） 指出，14q32.33 处 Ig 开关区域的初级早期易位通常与染色体 16q23 上的 MAF（177075） 和染色体 4p16.3 上的 MMSET（602952） 并列；后者会导致 30% 的病例中 FGFR3 失调。

在多发性骨髓瘤细胞系中，Iida 等人（1997） 在 11 个细胞系中的 2 个中鉴定出（6;14）（p25;q32） 易位。该易位将免疫球蛋白重链（IGHG1; 147100） 位点与 MUM1 基因（IRF4; 601900） 并置，MUM1 基因是已知活跃控制 B 细胞增殖和分化的基因家族的成员。Iida 等人指出，由于易位，MUM1/IRF4 基因过度表达，这一事件可能导致肿瘤发生（1997）表明MUM1/IRF4在体外具有致癌活性。

在一项针对 32 名 AL 患者（24 名全身性疾病患者和 8 名局部疾病患者）的研究中，Harrison 等人（2002） 使用双色界面荧光原位杂交发现了涉及 IGH 的易位，此外还发现了 13q 的缺失。在 11 名患者中观察到 IGH 易位，其中 9 名患者具有来自 t（11;14）（q13;q32） 的 IGH/CCND1（168461） 融合。

穆罕默德等人（2007） 回顾了一系列 120 例具有异常核型的多发性骨髓瘤病例的染色体畸变。

▼ 发病机制

BCLB（BCL2L10; 606910） 是一种抗凋亡 BCL2（151430） 家族蛋白，主要在 B 淋巴细胞中表达。Hamouda 等人使用流式细胞术和蛋白质印迹分析（2016） 发现 MM 患者中 BCLB 高表达，而 MGUS 患者和健康供体中表达低或检测不到。哈穆达等人（2016） 提出 BCLB 可能是 MM 的稳健标记。

▼ 分子遗传学

谢弗等人（2008） 使用功能丧失、基于 RNA 干扰的遗传筛选来证明，无论转化致癌机制如何，IRF4（601900） 的抑制对骨髓瘤细胞系都具有毒性。基因表达谱和全基因组染色质免疫沉淀分析揭示了 IRF4 靶基因的广泛网络，并确定 MYC（190080） 是活化 B 细胞和骨髓瘤中 IRF4 的直接靶标。出乎意料的是，IRF4 本身就是 MYC 反式激活的直接靶标，在骨髓瘤细胞中产生自动调节回路。谢弗等人（2008） 表明，尽管 IRF4 在大多数骨髓瘤中没有发生基因改变，但它们仍然沉迷于异常的 IRF4 调控网络，该网络融合了正常浆细胞和活化 B 细胞的基因表达程序。

罗丹等人（2002） 研究了 2 个 LIG4 多态性——ala3 变为 val（A3V; 601837.0005） 和 thr9 变为 ile（T9I; 601837.0006）（两者均由 C-to-T 转换引起）对几种淋巴增殖性疾病易感性的潜在影响，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤（254500），一种以异常免疫球蛋白类别转换重组为特征的肿瘤。A3V CT 和 T9I CT 和 TT 基因型与患多发性骨髓瘤的风险降低显着相关。多态性处于连锁不平衡状态，并且发现与其相关的保护作用是A3V-T9I CT和A3V-T9I TT单倍型遗传的结果。这些数据表明 NHEJ LIG4 的遗传变异可能会调节多发性骨髓瘤的易感性。

多发性骨髓瘤患者接受双磷酸盐治疗的并发症之一是颌骨坏死。在对 2 个多发性骨髓瘤患者进行的全基因组关联研究中，Sarasquete 等人发现，一组 22 名患有颌骨坏死的患者，另一组 65 名没有颌骨坏死的患者（2008） 发现并发症的发生与 CYP2C8 基因（601129） 中染色体 10q23 的 4 个 SNP（rs1934951、rs1934980、rs1341162 和 rs17110453）之间存在显着关联（p 值范围为 1.07 x 10（-6） 至 6.22） x 10（-6））。即使在 Bonferroni 校正后，一个 SNP rs1934951 仍然显着（p 校正值 = 0.02）。基因分型显示，与对照组相比，病例中该 SNP 的 T 等位基因比例过高（48% vs 12%）。T 等位基因纯合的个体发生颌骨坏死的可能性显着增加（比值比为 12.75）。

普鲁斯等人（2009） 使用 192 名患有意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS） 或多发性骨髓瘤的连续患者的含有 IgA 或 IgG 副蛋白的血清筛选了人胎儿脑源性宏阵列，发现 192 种副蛋白中的 29 种（15.1%） 发生了反应他们将其命名为“paratarg-7”，该蛋白被发现与stomatin样蛋白-2（STOML2；608292）相同。

格拉斯等人（2009） 研究了 35 名具有抗 paratarg-7 副蛋白的 MGUS 或多发性骨髓瘤先证者，发现所有 35 名患者均表达过度磷酸化 paratarg-7（615121），而在其他 217 名 MGUS 或多发性骨髓瘤患者中未观察到过度磷酸化，其副蛋白表达过度磷酸化。不绑定到 paratarg-7。在 200 名健康献血者中，有 4 名（2%） 也发现了 Paratarg-7 过度磷酸化，他们的血清中都没有单克隆免疫球蛋白。因此，paratarg-7 的过度磷酸化似乎与患 MGUS 或多发性骨髓瘤的风险显着增加相关（比值比，7.9；p = 0.0001）。对血清中含有 paratarg-7 特异性副蛋白的 35 个家族中的 8 个进行分析表明，paratarg-7 的过度磷酸化状态以常染色体显性方式遗传。格拉斯等人（2009） 指出，有一些健康的过度磷酸化 paratarg-7 携带者比各自的指示患者年龄更大，这表明年龄以外的因素决定了过度磷酸化 paratarg-7 携带者是否以及何时形成 paratarg-7 特异性副蛋白。

查普曼等人（2011） 报道了 38 个肿瘤基因组的大规模并行测序，并将其与来自多发性骨髓瘤个体的匹配正常 DNA 进行比较。数据集中的体细胞突变模式提示了几种新的和意想不到的致癌机制。其中包括与蛋白质有关的基因突变（在近一半的患者中出现）、与组蛋白甲基化有关的基因以及与凝血有关的基因。此外，NF-kappa-B 通路 11 个成员的突变表明 NF-kappa-B（参见 164011）信号传导的作用比预期更广泛。具有潜在的直接临床相关性的是，在 4% 的患者中观察到激酶 BRAF（164757） 的激活突变，这表明在多发性骨髓瘤临床试验中对 BRAF 抑制剂进行了评估。

温霍尔德等人（2013） 发现 CCND1 基因（168461.0001） 多态性的 870G 等位基因与 t（11;14） 多发性骨髓瘤风险之间存在关联。

李等人（2017） 指出全基因组关联研究表明染色体 5q15 的变异会影响 MM 的风险。他们在预测的增强子元件内发现了一个 GC SNP rs6877329，该增强子元件与 ELL2（601874） 的转录起始位点发生物理相互作用，这对于 B 细胞分化至关重要。rs6877329 的 C 风险等位基因与增强子活性降低和 ELL2 表达降低相关。李等人（2017） 提出，ELL2 表达减少可能有助于浆细胞发育停滞并促进 MM 克隆扩张。

▼ 动物模型

降植烷诱导小鼠浆细胞肿瘤受到多基因控制。回交和同类系分析表明，至少有 4 个基因决定了小鼠浆细胞瘤发生的易感性。其中一个基因 Pctr1 位于小鼠染色体 4 的中部，靠近 α-干扰素基因座。张等人（1998） 提供的证据表明 Cdkn2a（600160） 是 Pctr1 基因座的有力候选者。

哈穆达等人（2016） 指出，小鼠中与人类 BCLB 最接近的同源物表现出与人类蛋白质不同的表达和功能。他们培育出仅在 B 淋巴细胞中表达人类 BCLB 的转基因小鼠。表达 BCLB 的小鼠患上了 MM 样疾病。纯合（+/+） BCLB 表达小鼠的存活率显着低于野生型，而半合子（-/+） BCLB 表达小鼠的存活率中等，且 Cd138（SDC1; 186355） 阳性浆细胞数量增加。表达 Bclb 的半合子小鼠表现出单克隆高 γ 球蛋白血症。表达 Bclb 的半合子小鼠的恶性浆细胞既可以移植，也可以用传统的 MM 疗法进行治疗。哈穆达等人（2016） 提出表达 BCLB 的小鼠概括了人类 MM 的发病机制，并且可能对评估新的 MM 疗法有价值。