IIID 型粘多糖贮积症； MPS3D

MPS IIID
圣菲利波综合征 D
N-乙酰葡萄糖胺-6-硫酸酯酶缺乏症

IIID 型粘多糖贮积症（MPS3D）是由染色体 12q14 上编码 N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯酶（GNS; 607664）的基因纯合突变引起的。

▼ 说明

粘多糖贮积症是一类溶酶体贮积病，由糖胺聚糖分解代谢所需的酶缺乏引起。这些缺陷导致溶酶体内糖胺聚糖（粘多糖）过多在各种组织中积聚，导致膨胀的溶酶体在细胞中积聚并干扰细胞功能。已经描述了多种类型（Mok 等，2003）。

▼ 临床特征

克雷斯等人（1980）报告称，一名居住在英国的 7 岁东印度男孩和一名来自撒丁岛的 4 岁女孩患有 D 型 Sanfilippo 病。该男孩智力低下，并有“典型的行为障碍”。这名女孩面容粗糙，多毛，但并不弱智。两名患者均从尿液中排出过量的硫酸乙酰肝素。加蒂等人（1982）得出结论，MPS IIID 在临床上无法与其他形式的 Sanfilippo 综合征区分开来。常染色体隐性遗传被认为已得到证实。Coppa 等人指出，仅详细报告了 2 例 MPS IIID 病例（1983）又增加了2个。其中一名患者年龄 9 岁零 8 个月，有慢性腹泻病史，仅有轻度智障。两名患者的尿液糖胺聚糖中硫酸乙酰肝素的比例很高，而培养的皮肤成纤维细胞中 N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯硫酸酯酶严重缺乏。

西西利亚诺等人（1991）报道了两个青春期姐妹的病例，她们都是意大利表亲的女儿。大孩子今年19岁。她的早期里程碑略有延迟：她一岁时能够站立，两岁时能够自己行走。2.5岁开始说话，仅限于几句话。4岁时，患者开始出现进行性言语丧失和攻击性行为。10岁时，她表现出与周围环境完全失去联系，无法孤立行走。妹妹智商稍低一些，读了五年小学，但进步不大。患者成纤维细胞的酶学和免疫学特征表明该酶缺乏；然而，Northern 印迹分析显示 N-乙酰氨基葡萄糖 6-硫酸酯酶 mRNA 明显正常；因此，异常或过早降解可能是酶缺陷的原因。

詹森等人（2007）对 Kaplan 和 Wolfe（1987）最初报道的 2 名受影响的意大利裔加拿大兄弟进行了后续调查。父母均来自意大利阿布鲁佐的一个小社区，但否认有血缘关系。两个男孩分别在 2 岁时和 1 岁时出现发育迟缓。这些男孩需要特殊教育，并在青春期表现出严重的逆反行为和学校倒退。哥哥25岁时行走困难，需要轮椅。他们分别在 31 岁和 23 岁时表现出言语丧失或很少、吞咽困难和流口水，并且日常生活活动依赖援助。身体特征包括耳朵位置低、面部特征粗糙、鼻梁低、鼻孔前倾、多毛症和关节挛缩。哥哥视力下降，弟弟听力逐渐丧失。两人都有睡眠异常。智商估计低于 50。

詹森等人（2007）报道了一名患有 D 型 Sanfilippo 综合征的 15 岁土耳其裔英国女孩，其 GNS 基因存在纯合突变（607664.0004）。她患有严重弱智，所有日常生活活动都完全依赖援助。

▼ 生化特征

克雷斯等人（1980）发现，来自 2 名具有 Sanfilippo 综合征临床特征的患者的培养皮肤成纤维细胞积累了过量的硫酸乙酰肝素，并且无法从硫酸乙酰肝素衍生的寡糖中的 N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯键中释放硫酸盐。在非还原端带有相同残基的硫酸角质素衍生的寡糖通常会被降解。发现正常成纤维细胞的硫酸酯酶活性之间存在动力学差异。因此，降解硫酸乙酰肝素和硫酸角质素的N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶是不同的。这种形式的 Sanfilippo 综合征（Kresse 等人将其命名为 D 型）缺乏针对硫酸乙酰肝素的活性（1980）。

▼ 分子遗传学

Mok 等人从 MPS IIID 患者的基因组 DNA 中提取（2003）扩增并测序了 GNS 的启动子和 14 个外显子，发现外显子 9 中存在纯合无义突变，该突变预测提前终止突变，从 arg355 到 ter（R355X; 252940.0001）。他们还发现了 2 个常见的同义编码 SNP，并对来自 4 个种族群体的样本进行了基因分型。

Beesley 等人孤立地（2003）报道了D型Sanfilippo病的分子诊断；在一名受影响的患者中，他们发现 GNS 基因（607664.0002）中有 1 bp 缺失。

詹森等人（2007）在 Kaplan 和 Wolfe（1987）报告的兄弟中发现了 GNS 基因（607664.0003）的纯合突变。

埃尔吉奥卢等人（2009）报道了一名患有 Sanfilippo 病的 10 岁土耳其男孩，他们在该男孩中鉴定出了 GNS 基因中 1 bp 插入的纯合性（607664.0005）。作者表示，这是第二十位患者，也是报告的该疾病的第八个突变。

▼ 动物模型

汤普森等人（1992）描述了努比亚山羊的 D 型 Sanfilippo 综合征。

高桥等人（2021）描述了 D 型 Sanfilippo 综合征小鼠模型的神经病理学发现，该模型在 12 至 48 周龄期间具有 Gns 基因的组成型敲除，与杂合子 Gns 小鼠相比。GFAP 免疫染色增加显示，突变小鼠大脑的运动皮层、体感皮层、丘脑、纹状体和内嗅皮层在 12 周龄时出现进行性神经胶质增生，并且一直持续到 48 周龄。CD68 免疫染色的增加证明了小胶质细胞的激活从 12 周龄开始就增加了。LAMP1（153330）染色增强表明，在 12 周龄的突变小鼠大脑中观察到溶酶体增大和增殖，并且在某些区域出现与年龄相关的进展。线粒体 ATP 合酶（SCMAS）的子单元 c 逐渐积累，这是线粒体呼吸链的一个组成部分，在其他溶酶体贮积症中积累，在 24 周龄时在大多数大脑区域中观察到。