内源性逆转录病毒家族 W，成员 1； ERVW1

内源性逆转录病毒家族 W，ENV-C7，成员 1；ERVWE1
HERV-W
SYNCYTIN
SYNCYTIN 1
SYNCYTIN A，小鼠，同源物

HGNC 批准的基因符号：ERVW-1

细胞遗传学位置：7q21.2 基因组坐标（GRCh38）：7:92,468,380-92,477,946（来自 NCBI）

▼ 说明

人类内源性逆转录病毒（HERV）序列约占人类基因组的 8%，并且被认为是灵长类动物进化过程中发生的逆转录病毒感染的残余物（Antony et al., 2004）。

▼ 克隆与表达

多发性硬化症相关逆转录病毒（MSRV）与 HERV 相关。Blond 等人通过使用 MSRV 和 ERV9 探针筛选胎盘组织，然后进行 RT-PCR（1999）获得了编码 HERV-色氨酸（HERV-W）包膜蛋白 ERVWE1 的 cDNA。推导的 538 个氨基酸的包膜蛋白包含 N 端前导肽和推定的 C 端疏水膜锚定序列。弗林蛋白酶切割位点将跨膜和表面子结构域分开，分别具有 1 个和 7 个潜在的糖基化位点。SDS-PAGE 分析检测到体外转录后 60-kD 包膜蛋白的表达和糖基化后 80-kD 蛋白的表达。Northern 印迹分析仅在胎盘中检测到 8.0-、3.1-和 1.3-kb HERV-W 转录本。

许多哺乳动物病毒在进化过程中从宿主那里获得了基因。这些收购的基本原理通常非常明确：捕获的基因被破坏，为病毒提供选择性优势。米等人（2000）描述了相反的情况，其中病毒基因被隔离以在哺乳动物宿主的生理学中发挥重要功能。该基因编码一种被他们称为合胞素的蛋白质，是最近发现的人类内源性缺陷逆转录病毒 HERV-W 的包膜基因。作为识别新型分泌蛋白项目的一部分，Mi 等人（2000）使用酵母信号序列捕获从人睾丸文库中分离出包含合胞素基因5-引物末端的cDNA片段。他们随后从同一来源分离出全长人类合胞素 cDNA。合胞素基因编码 538 个氨基酸的蛋白质，具有 20 个氨基酸的信号序列。疏水性分析表明合胞素是一种 1 型膜蛋白，其跨膜区编码在羧基末端。据报道，许多逆转录病毒包膜蛋白通过位于其胞外域的 25 个氨基酸的保守片段介导免疫抑制。该序列也存在于合胞素的氨基酸残基 373 至 397 处。Northern 印迹分析表明，合胞素表达仅限于胎盘（其中 4 和 8 kb 的 2 个主要转录物以非常高的水平表达）和睾丸（其中表达较弱） 8kb 转录本占主导地位。在胎盘中，合胞素表达仅限于合体滋养层，即源自胎儿滋养层的多核细胞。

▼ 基因功能

米等人（2000）表明胎盘合体滋养层中丰富的合胞素表达可能有助于发育中胚胎的免疫耐受。Southern印迹分析在人类和恒河猴基因组中鉴定出多拷贝的合胞素相关序列；然而，在任何其他测试物种中没有发现同源物的证据，包括其他几种哺乳动物目的代表。重组合胞素在多种细胞类型中的表达诱导了巨大合胞体的形成，并且表达内源合胞素的人滋养层细胞系的融合被抗合胞素抗血清抑制。滋养细胞对母体蜕膜和子宫肌层的侵袭是一个精心策划的过程，子宫壁浸润不足与先兆子痫等胎盘疾病有关，而在绒毛膜癌和其他妊娠滋养细胞疾病中观察到不受控制的滋养细胞侵袭。米等人（2000）提出合胞素可以通过诱导滋养层融合和终末分化来限制侵袭性。他们得出的结论是，合胞素可能在体内介导胎盘细胞滋养层融合，因此可能对人胎盘形态发生很重要。

Blond 等人使用细胞融合测定（2000）表明 ERVWE1 编码一种高度融合的膜糖蛋白，可在与 D 型哺乳动物逆转录病毒受体相互作用时诱导合胞体形成。免疫组织化学分析显示ERVWE1表达仅限于胎盘，特别是在细胞滋养层中，并且在合体滋养层细胞层中表达更强。

安东尼等人（2004）发现，与对照组相比，多发性硬化症患者（MS; 126200）急性脱髓鞘病变内的星形胶质细胞和神经胶质细胞中的合胞素上调 3 倍。使用 HERV-W 表达载体，作者发现合胞素诱导促炎分子，包括白介素-1-β（147720）、诱导型 NOS（参见 163731）和其他对形成髓磷脂的少突胶质细胞具有细胞毒性的有毒氧化还原反应物。在多发性硬化症小鼠模型中，抗氧化剂阿魏酸消除了神经炎症、髓磷脂损伤和一些神经行为异常。

Mangeney 等人使用肿瘤排斥试验（2007）表明人类和小鼠syncytin-2（610524）都具有免疫抑制作用，而人类和小鼠syncytin-1则没有。突变分析确定了对免疫抑制活性至关重要的残基，该残基与这些蛋白质的主要融合活性无关。曼格尼等人（2007）提出免疫抑制性合胞素可能在母体耐受性中发挥重要作用。

▼ 测绘

通过 Southern blot 和序列数据库分析，Blond 等人（1999）确定 HERV-W 是一个广泛分布的多拷贝基因家族，其序列位于染色体 7q21-q22、14q11-q12、21q22.3 和 Xq22 上。

基于合胞素 cDNA（GenBank AF208161）和映射 BAC（GenBank AC000064）内的合胞素开放解读码组之间的序列相似性，Mi 等人（2000）将合胞素基因分配给人类染色体 7q21-q22。

▼ 进化

杜普雷索瓦等人（2005）发现啮齿动物表达 2 个内源性逆转录病毒包膜基因，合胞素 A 和合胞素 B，它们与人类合胞素基因同源，但非直系同源。这些基因大约在 2000 万年前进入啮齿动物谱系，并表现出与人类合胞素基因相似的特性，包括在胎盘中的特异性表达。

卡塞雷斯等人（2006）指出，HERV-W 被认为是在不到 4000 万年前，即卡他尼类和新世界猴分化之后入侵灵长类动物基因组的。他们发现旧大陆猴子的合胞素基因不活跃。卡塞雷斯等人（2006）确定类人猿中合胞素的进化涉及氨基酸变化的积累，并显示出正选择和纯化选择的特征。他们得出的结论是，合胞素确实是类人猿特异性基因。

▼ 动物模型

杜普雷索瓦等人（2009）发现合胞素 A +/- 小鼠能够存活且具有生育能力，并且没有表现出明显的表型。然而，合胞素 A -/- 胚胎在妊娠中期（胚胎 11.5 至 13.5 天之间）死亡。合胞素A-/-胚胎没有表现出明显的异常，但它们生长迟缓，并且比野生型或合胞素A+/-胚胎颜色更苍白，其胚外附件的血管化减少并且血管分支减少。合胞素A -/- 胎盘大小正常，海绵滋养层和巨细胞区正常，但参与胎儿母体交换的迷路异常致密，滋养层细胞和凋亡细胞密集。滋养层细胞的异常扩张似乎会导致胎儿血液供应继发性受压，导致胚胎死亡。杜普雷索瓦等人（2009）得出结论，suncytin A 对于胎盘发育过程中的滋养层细胞分化和合体滋养层形态发生至关重要。