蛋白质 O-甘露糖 β-1,4-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 2； POMGNT2

糖基转移酶样结构域蛋白 2；GTDC2
染色体3开放解读码组39; C3ORF39
AGO61

HGNC 批准的基因符号：POMGNT2

细胞遗传学位置：3p22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:43,079,234-43,106,079（来自 NCBI）

▼ 说明

POMGNT2 基因编码一种内质网（ER）驻留蛋白，该蛋白催化 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）的粘蛋白样结构域中 O-甘露糖基糖基化的第二步，以产生功能性层粘连蛋白结合聚糖（Endo 总结）等人，2015）。

▼ 克隆与表达

Manzini 等人使用全外显子组测序来识别 Walker-Warburg 综合征中的突变基因（参见 236670）（2012）确定了 GTDC2。推导的 580 个氨基酸蛋白具有 N 端信号肽、中央假定的糖基转移酶结构域和 C 端纤连蛋白（135600） III 型结构域。定量 PCR 检测到所有成人和胎儿组织中 GTDC2 表达存在差异，其中胰腺中表达最高，其次是成人和胎儿脑、睾丸、骨骼肌、心脏、肾脏、卵巢和前列腺。在特定的大脑区域内，在小脑和皮质中检测到最高表达。原位杂交在小鼠大脑和眼睛发育过程中显示出高表达。胚胎皮层中心室区神经元祖细胞以及迁移和分化神经元的表达在妊娠最后一周达到峰值。出生前后表达能力下降。在发育中的斑马鱼中也检测到了类似的表达模式。

▼ 基因功能

吉田森口等人（2013）发现GTDC2是一种蛋白O-连接甘露糖β-1,4-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶，其产物可以通过β-1,3-N-乙酰半乳糖氨基转移酶-2（B3GALNT2; 610194）延伸形成O-甘露糖基三糖。此外，吉田森口等人（2013）鉴定出 SGK196（615247）是一种非典型激酶，可磷酸化 O-甘露糖的 6 位，特别是在甘露糖被 GTDC2 和 B3GALNT2 修饰后。吉田森口等人（2013）得出的结论是，这些发现表明 GTDC2、B3GALNT2 和 SGK196 的突变如何破坏肌营养不良聚糖受体功能并导致先天性肌营养不良症。

▼ 基因结构

曼齐尼等人（2012）确定GTDC2是一个单外显子基因。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Manzini 等人（2012）将 GTDC2 基因对应到染色体 3p22.1。

▼ 分子遗传学

肌营养不良症-肌营养不良症（先天性脑部和眼部异常），A8 型

Manzini 等人在 3 个不相关的近亲家庭中患有先天性肌营养不良-肌营养不良症并伴有 A8 型脑部和眼部异常（MDDGA8; 614830）的受影响成员中（2012）在 GTDC2 基因中发现了 3 个不同的纯合突变（614828.0001-614828.0003）。前2个突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序鉴定出来的，并通过桑格测序得到证实。所有患者均具有Walker-Warburg综合征的典型特征，包括鹅卵石样无脑回、脑室扩大、小脑发育不全和眼睛异常，导致早期死亡。

肌营养不良-肌营养不良症（肢带），C8 型

在 3 名不相关的日本常染色体隐性肢带型肌营养不良症-肌营养不良症（C8 型；MDDGC8；618135）患者中，Endo 等人（2015）在 POMGNT2 基因（P253L, 614828.0004 和 M165T, 614828.0005）假定的糖基转移酶结构域中高度保守的残基处鉴定出纯合或复合杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，但没有进行家族分离研究。体外功能表达研究表明，突变蛋白表达和定位正常，但酶活性大幅降低至对照值的10%以下。突变在 POMGNT2 缺失细胞中的表达未能挽救糖基化缺陷，并破坏了 DAG1 的层粘连蛋白结合，这与部分功能丧失一致。这些发现与 POMGNT2 活性降低导致轻度表型一致。

▼ 动物模型

曼齐尼等人（2012）发现斑马鱼中 gtdc2 表达的敲低复制了 Walker-Warburg 综合征的许多特征，包括脑积水、眼部缺陷和肌营养不良。GTdc2敲除严重降低了存活率，但那些存活下来的胚胎比对照组短，并且通常具有弯曲的尾巴、运动能力受损、眼睛较小（视网膜无法在腹侧融合）以及头顶呈圆顶外观。其他特征包括脑积水、脑容量减少、视网膜上皮紊乱以及肌肉发育受损（肌隔膜中肌营养不良蛋白和糖基化肌营养不良聚糖缺失）。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，8
POMGNT2，ARG445TER

Manzini 等人在一名近亲父母出生的约旦男孩中发现，患有先天性肌营养不良症 - 肌营养不良症，伴有 A8 型脑部和眼部异常（MDDGA8；614830）（2012）鉴定出 GTDC2 基因中的纯合 1333C-T 转换，导致 arg445 到 ter（R445X）取代和过早的蛋白质截断。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序鉴定出来的，并通过桑格测序证实，在几个大型数据库或 384 个种族匹配的对照中未发现该突变。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。该患者具有Walker-Warburg综合征的典型特征，包括鹅卵石样无脑回、脑室扩大、小脑发育不全和眼睛异常，并于2个月大时死亡。

.0002 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，8
POMGNT2，ARG158HIS

Manzini 等人在一名父母为沙特阿拉伯的女孩中发现了 MDDGA8（614830）（2012）鉴定出 GTDC2 基因中的纯合 473G-A 转换，导致在糖基转移酶结构域起始点附近的高度保守残基处发生 arg158 到 his（R158H）的取代。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序鉴定出来的，并通过桑格测序证实，在几个大型数据库或 384 个种族匹配的对照中未发现该突变。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。该患者具有Walker-Warburg综合征的典型特征，包括鹅卵石样无脑回、脑室扩大、小脑发育不全和眼睛异常，并于1个月大时死亡。

.0003 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，8
POMGNT2，TRP197TER

Manzini 等人在印度近亲父母的 2 个同胞胎儿中，携带 MDDGA8（614830）（2012）鉴定出 GTDC2 基因中的纯合 590G-A 转变，导致 trp197-to-ter（W197X）取代和糖基转移酶结构域中的过早蛋白质截断。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。由于诊断出严重心室扩大，妊娠在妊娠第 23 周和第 20 周终止。尸检显示出沃克-瓦尔堡综合征的典型特征，包括鹅卵石无脑回和小脑发育不全。

.0004 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，8
POMGNT2，PRO253LEU

在 2 名不相关的日本患者（P2 和 P3）中，患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症-肌营养不良症（C8 型；MDDGC8；618135），Endo 等人（2015）鉴定了 POMGNT2 基因中的纯合 c.785C-T 转变，导致在假定的糖基转移酶结构域中高度保守的残基处发生 pro253 到 leu（P253L）的取代。第三名日本患者（P1）是 P253L 突变和 c.494T-C 转变的复合杂合子，导致 met165 至 thr（M165T; 614828.0005）取代，也在推定的糖基转移酶结构域中的高度保守残基处发生。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有对家庭进行隔离研究。P253L 变体在外显子组测序项目数据库中的发现频率较低（0.000077），但在日本人群的数据库中未发现该变体。体外功能表达研究表明，突变蛋白表达和定位正常，但酶活性大幅降低至对照值的10%以下。这些发现与 POMGNT2 活性降低导致轻度表型一致。

.0005 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，8
POMGNT2，MET165THR

讨论 POMGNT2 基因中的 c.494T-C 转变，导致met165-to-thr（M165T）取代，该取代在患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症-肌营养不良症（类型C8；MDDGC8；618135），Endo 等人（2015），参见 614828.0004。