钙通道，电压相关，N 型，α-1B 子单元；CACNA1B

钙通道，L 型，α-1 多肽，异构体 5；CACNL1A5
CaV2.2

HGNC 批准的基因符号：CACNA1B

细胞遗传学位置：9q34.3 基因组坐标（GRCh38）：9:137,877,782-138,124,619（来自 NCBI）

▼ 说明

CACNA1B 基因编码突触前神经元电压依赖性钙通道 CaV2.2 的成孔子单元，该子单元在整个中枢神经系统和各个大脑区域表达（Gorman 等人总结，2019）。

电压依赖性 Ca（2+） 通道是在许多可兴奋细胞的膜中发现的多子单元复合物，可调节钙的进入（参见 601011）。N 型钙通道控制神经元释放神经递质，对二氢吡啶不敏感，但对 omega-芋螺毒素敏感。α-1子单元形成钙进入细胞的孔，并由至少5个基因的家族编码。

▼ 克隆与表达

威廉姆斯等人（1992） 通过用兔探针探测大脑 cDNA 文库，克隆了神经元 α-1B 子单元。RT-PCR 揭示了 2 个选择性剪​​接异构体，编码 2,339 个（α-1B-1） 和 2,237 个（α-1B-2） 个氨基酸的预测产物，与兔基因产物分别具有 64% 和 73% 的同一性。两种亚型仅在中枢神经系统组织中转录。

戈尔曼等人（2019） 指出，CACNA1B 在人类大脑的许多区域表达，包括大脑皮层和白质、海马体、基底神经节和小脑。CACNA1B 的表达被认为对于产后早期的神经传递至关重要，因为在丘脑、小脑和听觉脑干内的成熟突触中，Cav2.2 通道被 Cav2.1 通道取代。

▼ 测绘

迪里翁等人（1995） 和 Kim 等人（1997） 通过荧光原位杂交将 CACNA1B 基因定位到染色体 9q34。

▼ 基因功能

Williams 等人使用 HEK293 细胞中的瞬时表达研究（1992）证明CACNA1B具有N型钙通道活性。

Maeno-Hikichi 等人对成年大鼠皮质组织进行了结合和免疫沉淀测定（2003） 表明，谜样 LIM 结构域蛋白（ENH; 605904） 与蛋白激酶 C-ε（PRKCE; 176975） 和 CACNA1B 的 C 末端特异性相互作用，形成大分子复合物。非洲爪蟾卵母细胞的功能研究表明，ENH 的表达导致 PKCE 对 N 型钙通道的快速和特异性调节增加。作者得出的结论是，通过与常见的转换因子蛋白相互作用，激酶-底物复合物的形成是细胞信号传导特异性和效率的分子基础。

CaV2.2 钙通道与 CRMP2（602463） 相互作用并受其调节。CRMP2 的过度表达会导致神经元上 CaV2.2 的表面表达增加、钙电流增强以及背根神经节神经肽降钙素基因相关肽（CGRP; 114130） 的刺激释放增加（Brittain 等人总结， 2011）。

Groen 等人使用单个人类 CaV2.2 通道电流的高分辨率贴片记录（2015） 发现人类 CaV2.2 通道转变为 2 种不同的开放状态，并且可以在这些开放状态之间直接转变而无​​需关闭。较大幅度的开路状态占所有开路的 85%。

▼ 分子遗传学

伴有癫痫发作和非癫痫性多动运动的神经发育障碍

Gorman 等人在来自 3 个不相关家庭的 6 名患有神经发育障碍（伴有癫痫发作和非癫痫性多动运动）的患者中（NEDNEH; 618497）（2019） 鉴定了 CACNA1B 基因（601012.0002-601012.0005） 中的双等位基因突变。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在可获得父母 DNA 的家庭中分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测所有突变都会通过无义介导的 mRNA 衰减和/或过早的蛋白质终止导致功能丧失。戈尔曼等人（2019） 假设神经元钙通量和突触传递存在缺陷。作者还指出，CaV2.2 通道（其中 CACNA1B 是一个子单元）在整个大脑中高度表达，包括基底神经节和小脑，这可能是多动性运动异常的基础。此外，CaV2.2 被认为在产后早期的大脑发育中发挥作用。第一个家庭是从 41 个具有相似表型的病例队列中鉴定出来的；随后的患者通过 GeneMatcher 等协作努力被识别出来。

关联待确认

有关常染色体显性肌阵挛性肌张力障碍（参见 DYT23, 614860）与 CACNA1B 基因突变之间可能关联的讨论，请参见 601012.0001。

▼ 动物模型

金等人（2001） 发现 CaV2.2 缺失小鼠具有存活能力和生育能力，并且表现出正常的运动协调能力。CaV2.2缺失小鼠对某些疼痛刺激的反应减弱，表明CaV2.2在脊髓水平的疼痛感知中发挥作用，但在脊髓上水平则没有作用。

金等人（2009） 观察到 CaV2.2 缺失小鼠的攻击性升高。CaV2.2在成年大鼠的中缝背核中高表达，并且将N型Ca（2+）通道阻断剂注射到野生型小鼠的中缝背核中导致攻击行为增加。金等人（2009） 得出结论，中缝背核中的 N 型 Ca（2+） 通道在控制攻击行为中发挥作用。

在大鼠中，Brittain 等人（2011） 证明，合成的 15 聚体肽（CBD3） 可解偶联神经元中的 Crmp2 和 CaV2.2 钙通道，从而抑制炎症和神经性超敏反应。对培养神经元和脊髓切片的研究表明，CBD3 肽结合 CaV2.2，干扰 Crmp2 和 CaV2.2 的相互作用，并降低通道功能，如感觉神经元 CGRP 神经肽释放减少和背侧兴奋性突触传递减少所证明的那样。角神经元。在大鼠中，CBD3 治疗还减少了脑膜血流量，减少了外周福尔马林注射或角膜辣椒素应用引起的伤害行为，以及逆转了抗逆转录病毒药物产生的神经性超敏反应。该肽具有轻度抗焦虑作用，不会影响记忆检索、感觉运动功能或抑郁。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
CACNA1B，ARG1389HIS（rs184841813）

该变体以前名为 DYSTONIA 23，已根据 Mencacci 等人的评论重新分类（2015）。

在一个患有常染色体显性肌张力障碍的第 3 代荷兰家庭的受影响成员中（见 614860），最初由 Groen 等人报道（2011），格罗恩等人（2015） 鉴定了 CACNA1B 基因中的杂合 c.4166G-A 转变，导致 S5-S6 的细胞外离子孔环中 arg1389 到 his（R1389H） 取代。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，它与该家族中的疾病分离，并且在 1,012 名荷兰对照者中未发现。在外显子组变异服务器数据库中以较低的频率（9.2 x 10（-4）） 发现它。全细胞和单通道贴片记录研究表明，突变体通道在打开时携带较少的电流，这表明与野生型相比，突变稳定了较小幅度的开放状态。其他通道特性，例如离子选择性和电压依赖性激活或失活，并未因突变而改变。格罗恩等人（2015） 指出，由于 CACNA1B 通道调节抑制性和兴奋性突触的递质释放，这些功能变化可能会导致功能获得效应，从而导致在该家族中观察到的肌肉过度兴奋和心律失常。对另外 47 名具有相似表型的患者进行 CACNA1B 基因桑格测序，未发现任何其他致病变异。

门卡奇等人（2015） 对来自英国、德国和意大利的总共 520 例不相关的肌阵挛性肌张力障碍病例（146 例（28%） 家族性）进行了筛查，发现其外显子 28 中存在 c.4166G-A 变异（NM_00718.3；R1389H）。 CACNA1B 基因。仅在一名来自英国的散发性疾病女性病例中检测到该变异。该患者 30 多，出现颈椎肌张力障碍和上肢肌阵挛性抽搐。他们队列中的总携带频率为 0.19%（1/520 例）。该变异在健康对照（1/489 人）中的出现频率相似（0.2%）。该变异的对照携带者是一名 38 岁男性，没有神经系统疾病，也没有相关运动障碍家族史。门卡奇等人（2015） 还发现，R1389H 变体在千人基因组计划（2.26%；1/379 个人）和外显子组变体服务器（0.28%；12/4,203 个人）数据库中的出现频率相当。在 ExAC 数据库中，R1389H 存在于 11%（38/33,367） 的欧洲个体中（与肌阵挛性肌张力障碍病例的差异不显着；Fisher 精确检验 p = 0.4）。

.0002 伴有癫痫发作和非癫痫性多动运动的神经发育障碍
CACNA1B、1-BP DEL、NT3665

Gorman 等人在 3 名同胞中，出生于巴基斯坦近亲父母（A 族），患有神经发育障碍，伴有癫痫发作和非癫痫性多动运动（NEDNEH；618497）（2019） 在 CACNA1B 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.3665del, NM_000718.4），导致结构域 III 跨膜片段发生移码和提前终止（Leu1222ArgfsTer29）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 gnomAD 数据库中未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会通过无义介导的 mRNA 衰变或过早终止的蛋白质的产生而导致功能丧失。

.0003 伴有癫痫发作和非癫痫性多动性运动的神经发育障碍
CACNA1B、2-BP DEL、NT3573

Gorman 等人发现，有 2 名兄弟，出生于无血缘关系的英国父母（家庭 B），患有神经发育障碍，伴有癫痫发作和非癫痫性多动运动（NEDNEH；618497）（2019） 鉴定了 CACNA1B 基因中的复合杂合突变：2 bp 缺失（c.3573_3574del, NM_000718.4），导致移码和提前终止（Gly1192CysfsTer5），以及内含子 34 中的 G 到 C 颠换（ c.4857+1G-C；601012.0004），预计会导致拼接缺陷。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但千人基因组计划、外显子组变异服务器和 gnomAD 数据库中均不存在这些突变。突变位于结构域 III 和 IV 的跨膜片段中。未受影响的母亲的剪接位点突变是杂合的；无法获得父亲的 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计两者都会通过无义介导的 mRNA 衰变或过早终止的蛋白质的产生而导致功能丧失。

.0004 伴有癫痫发作和非癫痫性多动性运动的神经发育障碍
CACNA1B、IVS34DS、GC、+1

讨论 CACNA1B 基因（c.4857+1G-C, NM_000718.4） 内含子 34 中的 G-to-C 颠换，预计会导致剪接缺陷，在 2 名同胞的复合杂合状态中发现Gorman 等人提出的伴有癫痫和非癫痫性多动运动的神经发育障碍（NEDNEH; 618497）（2019），参见 601012.0003。

.0005 伴有癫痫发作和非癫痫性多动性运动的神经发育障碍
CACNA1B、ARG383TER

Gorman 等人发现，一名保加利亚裔 6 岁女孩（C 家庭）患有神经发育障碍，伴有癫痫发作和非癫痫性多动运动（NEDNEH；618497）（2019） 在 CACNA1B 基因中鉴定出纯合 c.1147C-T 转换（c.1147C-T, NM_000718.4），导致结构域 I 和 II 之间的细胞内接头中的 arg383 到 ter（R383X） 取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，但孩子是被收养的，因此无法进行家庭隔离研究。没有对该变体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该变体会通过无义介导的 mRNA 衰变或过早终止蛋白质的产生而导致功能丧失。