磷酸过多症伴智力发育障碍综合征 6；HPMRS6

磷酸过多症伴智力低下综合征 6
糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 12；GPIBD12

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明高磷酸酯酶症伴智力发育障碍综合征6（HPMRS6）是由染色体4q22上的PIGY基因（610662）纯合突变引起的。

▼ 说明

高磷酸酯酶症伴智力发育障碍综合征6（HPMRS6）是一种常染色体隐性遗传多系统疾病，其特征为全身发育迟缓、畸形特征、癫痫发作和先天性白内障。严重程度各不相同，该疾病可能表现出一系列表型和生化异常，包括血清碱性磷酸酶水平升高（Ilkovski 等人总结，2015）。该疾病是由糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成缺陷引起的。

有关HPMRS遗传异质性的讨论，请参见HPMRS1（239300）。

关于GPI生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，参见GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

Ilkovski 等人（2015）报道了两姐妹，她们的父母可能是远亲的澳大利亚人，她们患有严重的多系统疾病，导致过早死亡。一名患者出生时妊娠32周，病程复杂，患有坏死性小肠结肠炎和慢性肺部疾病。她在 5 个月大时出现顽固性癫痫发作，随后发育退化，并在 2 岁时因呼吸道感染死亡。她的妹妹在怀孕28周时因羊水过多出生。肾胶原系统扩张，肾实质回声增强。她在 6 周岁时出现顽固性癫痫发作，随后发育退化，并在 7 个月时因误吸而死亡。两名患者均具有畸形特征，包括双颞部狭窄、鼻梁凹陷、鼻孔上翻、眼睛深陷、先天性白内障、短颈、肉质耳垂、短指骨、近端肢体缩短、屈曲挛缩、髋关节发育不良和骨质减少。患者还存在喂养不良和腹部不适，导致生长不良和肌张力低下。肌酸激酶增加，肌肉活检显示纤维尺寸变化，伴有小圆形萎缩纤维和纤维化增加。血清碱性磷酸酶也升高。

临床变异性

Ilkovski et al.（2015）报道了2名近亲结婚的巴基斯坦同胞，患有全面性发育迟缓、语言能力差和小头畸形（-3至-5 SD）。他们有轻微的畸形特征，有长眼睑裂、球状鼻尖和宽大的嘴巴；1人患有斜视。两名患者均未出现短指关节或癫痫发作，且碱性磷酸酶水平均正常。该表型比 Ilkovski 等人（2015）在澳大利亚姐妹中发现的表型要严重得多。

▼ 遗传

Ilkovski et al.（2015）报道的HPMRS6在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ilkovski等人（2015）在澳大利亚父母所生的2对患有HPMRS6的姐妹中发现了PIGY基因的纯合错义突变（L46P；610662.0001）。该突变是通过全外显子组测序鉴定出来的，并与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞的 GPI 锚定蛋白 CD55（125240）和 CD59（107271）表面表达减少 20% 至 50%。将突变转染至 PIGY 缺失细胞中，在强启动子作用下只能部分恢复 CD55 和 CD59 的表达。蛋白质印迹分析显示突变蛋白的表达减少，这与导致 PIGY 功能受损的稳定性降低一致。研究结果表明，这种突变会破坏 GPI 生物合成或干扰 GPI 锚定能力。两名巴基斯坦近亲出生的同胞患有轻度HPMRS6，其PIGY基因启动子区（610662.0002）存在纯合突变。患者血细胞PIGY表达显着降低（对照的6-10%）。患者成纤维细胞无法用于 GPI 锚定蛋白的研究，但粒细胞显示正常的 CD16 表面表达（参见 146740），表明某些组织中的 PIGY 水平足以进行正常的 GPI 合成。这些发现与这些患者的不太严重的表型一致。