Emery-Dreifuss 肌营养不良症 4 型，常染色体显性遗传； EDMD4

EMERY-DREIFUSS 肌营养不良症 4 多种功能

有证据表明 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 4（EDMD4） 是由染色体 6q25 上 SYNE1 基因（608441） 杂合突变引起的。

有关 EDMD 遗传异质性的讨论，请参阅 310300。

▼ 临床特征

张等人（2007） 报道了一名男子从 11 岁时开始出现缓慢进行性肌营养不良症。该疾病的特点是颈肩带肌肉无力和萎缩，并伴有四肢挛缩的进行性发展。没有明显的心脏受累。肌电图显示肌病模式，活检显示营养不良性改变。肌酸激酶轻度升高。26 岁时，他开始坐轮椅。作者报告称，另一位无关的患者在 47 岁时偶然发现血清肌酸激酶水平升高。心脏检查显示左心室基底和室间隔轻度肥厚，伴有轻度舒张功能障碍。除了左臂肌肉间歇性轻微无力外，没有任何神经肌肉症状。

▼ 发病机制

患有 SYNE1 突变的 EDMD 患者的皮肤成纤维细胞显示出与 LMNA（150330） 和 emerin（EMD; 300384） 突变导致的 EDMD 患者相似的核形态缺陷。SYNE1 和 SYNE2（608442） 突变成纤维细胞表现出复杂的外观，包括微核、巨大和碎片化的细胞核以及染色质重组。患者成纤维细胞和肌肉细胞显示核膜完整性丧失，LMNA 和 emerin 定位错误。免疫荧光研究显示患者成纤维细胞的核膜和线粒体中 SYNE1 或 SYNE2 表达缺失。在患有其他遗传形式 EDMD 的患者的成纤维细胞中也观察到了这些相同的变化，表明 Nesprin 的缺失是所有形式 EDMD 的一个特征。SYNE1或SYNE2的RNA干扰再现了在患者细胞中观察到的核缺陷、膜缺陷和核内异染色质组织的变化。总体而言，研究结果表明了 nesprin/emerin/lamin 复合物在维持核稳定性中的重要性，并表明这些蛋白质的结合化学计量的变化是 EDMD 的一个特征。张等人（2007） 得出的结论是，这种疾病部分是由核骨架和细胞骨架的解偶联引起的。

▼ 分子遗传学

在 2 个不相关的 EDMD4 先证者中，Zhang 等人（2007） 在 SYNE1 基因中发现了 2 个不同的杂合突变（R257H, 608441.0008 和 E646K, 608441.0010）。携带E646K突变的患者表型非常轻微，血清肌酸激酶无症状升高。在第三个家庭中，受影响的母亲是 SYNE2 基因 T89M（608442.0001） 突变的杂合子，与 EDMD5（612999） 一致。她受影响的儿子是 T89M 突变和 SYNE1 基因变异（V572L; 608441.0009） 的复合杂合子，在未受影响的父亲中也发现了杂合性，这对 V572L 变异的致病性产生了一些怀疑。张等人（2007） 假设 SYNE 突变具有显性失活效应，复合杂合子中可能出现更严重的表现。