含有 IQ 基序的蛋白质 B1； IQCB1

肾囊肿素5；NPHP5
p53 和 DNA 损伤调节 IQ 基序蛋白；PIQ
KIAA0036

HGNC 批准的基因符号：IQCB1

细胞遗传学位置：3q13.33 基因组坐标（GRCh38）：3:121,769,761-121,835,060（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nomura 等人通过对从未成熟骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1994）克隆了 IQCB1，他们将其命名为 KIAA0036。推导的 598 个氨基酸的蛋白质含有酪氨酸磷酸化位点。Northern印迹分析检测到IQCB1在肺和睾丸中高表达，在脑、骨骼肌和肾中中等表达，在胎盘、肝脏、脾脏、胸腺、前列腺、卵巢、小肠、结肠和外周血白细胞中低表达。胰腺中未检测到表达。

Otto 等人使用 RT-PCR（2005）获得了编码人类IQCB1的全长cDNA，他们也将其称为NPHP5。推导的 598 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 69 kD。它包含一个中央卷曲螺旋区域和 2 个 IQ 钙调蛋白（参见 CALM1；114180）结合区域。Northern 印迹分析检测到 2.6 kb 的初级 IQCB1 转录物，该转录物在人体组织中普遍表达。RNA 斑点印迹分析证实在成人和胎儿组织中普遍存在表达。原位杂交显示小鼠胚胎发育过程中 Iqcb1 普遍存在但表达较弱。免疫印迹分析在小鼠、人视网膜和小鼠肾脏的提取物中检测到 55-kD 蛋白质。

通过消减杂交来鉴定应激调节基因，Luo 等人（2005）克隆了 2 个 PIQ 剪接变体，PIQ-L 和 PIQ-S，它们编码的蛋白质的计算分子量分别为 69.0 和 53.8 kD。PIQ-L 使用全部 15 个外显子，而 PIQ-S 缺少外显子 8、9 和 10。在胎盘和人类癌细胞系 cDNA 文库中，PIQ-L 转录本比 PIQ-S 转录本更丰富。Northern印迹分析检测到睾丸中PIQ表达最高，而其他检查组织中表达较低。

▼ 基因结构

奥托等人（2005）确定 IQCB1 基因跨度约为 65.7 kb，包含 15 个外显子。外显子 1 和 2 不翻译。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，奥托等人（2005）将 IQCB1 基因对应到染色体 3q21.1。

Gross（2018）根据 IQCB1 序列（GenBank BC005806）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 IQCB1 基因对应到染色体 3q13.33。

▼ 基因功能

通过酵母 2-杂交分析，Otto 等人（2005）表明IQCB1与钙调蛋白相互作用。免疫共沉淀分析显示，IQCB1、色素性视网膜炎 GTP 酶调节剂（RPGR；312610）和钙调蛋白存在于牛视网膜的多蛋白复合物中。共聚焦激光显微镜、免疫荧光和免疫金标记定位了 IQCB1、RPGR 和钙调蛋白，以连接光感受器纤毛和肾上皮细胞初级纤毛。由于肾上皮细胞的初级纤毛和光感受器的连接纤毛是同源的亚细胞结构，Otto等人（2005）提出IQCB1和RPGR可能参与纤毛功能的共同途径。

通过消减杂交，Luo 等人（2005）发现 PIQ 表达被人类细胞系中的 p53（TP53; 191170）和基因毒性应激下调。在报告基因检测中，p53 以剂量依赖性方式下调 PIQ 启动子活性。PIQ 抑制 PUMA（BBC3; 605854）的表达，PUMA 是一种受 p53 和钙动员剂调节的基因。PIQ-L 和 PIQ-S 均与钙结合和无钙钙调蛋白相互作用。罗等人（2005）得出结论，PIQ 可能在 p53 和钙调蛋白调节的细胞过程之间架起信号传导桥梁。

▼ 分子遗传学

每 10 名肾结核患者（NPHP; 256100）中就有 1 人患有色素性视网膜炎，构成 Senior-Loken 综合征（SLSN; 266900）。奥托等人（2005）在 Senior-Loken 综合征患者中鉴定出 IQCB1 基因中的 8 个不同突变（参见例如 609237.0001-609237.0005），对应到染色体 3q21.1（SLSN5；609254）。所有携带 IQCB1 突变的个体都患有色素性视网膜炎，Otto 等人（2005）得出结论，IQCB1 突变是 SLSN 最常见的原因。

Stone 等人在一个由 276 名被诊断患有早发性视网膜营养不良（称为莱伯先天性黑蒙，LCA；参见 204000）的个体组成的队列中，他们的 8 个已知 LCA 基因突变呈阴性（2011）分析了 IQCB1 基因，并鉴定了 9 名患者中移码或无义 IQCB1 突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 609237.0001 和 609237.0006-609237.0008）。所有患者在生命的前十年都没有出现明显的肾脏疾病，但其中两名年龄最大的患者（年龄分别为 23 岁和 14 岁）出现了严重的肾脏疾病，另一名患者在 19 岁时肌酐水平升高。

Estrada-Cuzcano 等人在 11 名 LCA 患者中，其中 7 名已经出现肾功能衰竭（2011）鉴定了IQCB1基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如609237.0001和609237.0002）。

▼ 动物模型

谢弗等人（2008）发现斑马鱼胚胎中 Nphp5 或 Nphp6（CEP290; 610142）的缺失会导致几乎相同的异常，包括脑积水、发育性眼缺陷和前肾囊肿。Nphp5 和 Nphp6 的联合敲低可协同增强这些表型。Nphp5在体外直接结合Nphp6。Nphp6 的 Nphp5 结合域的表达抑制爪蟾早期胚胎发生过程中的神经管闭合，并且在爪蟾卵母细胞中敲低 Nphp5 后观察到类似的表型。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 高级洛肯综合症 5
IQCB1，ARG461TER

在患有 Senior-Loken 综合征 5（SLSN5；609254）的土耳其近亲家庭的受影响成员中，Otto 等人（2005）鉴定了 IQCB1 基因外显子 13 中核苷酸 1381 处的纯合 C 到 T 转换，导致 arg461 到 ter（R461X）取代。

Stone 等人在 5 名诊断为 Leber 先天性黑蒙（LCA；见 204000）的早发性视网膜营养不良患者中，其中 2 人还患有严重的肾脏疾病（2011）鉴定出 1 名患者具有 R461X 突变纯合性，4 名患者具有 R461X 突变和另一个 IQCB1 突变的复合杂合性。一名 14 岁女孩被诊断患有 LCA，但没有肾脏疾病的表现，其 R461X 突变为纯合子。一名患有 LCA 的 23 岁女性在 13 岁时患上严重肾脏疾病，其 IQCB1 基因中的 R461X 和 1 bp del（333delT; 609237.0006）为复合杂合子。一名 1 岁女孩和一名 13 岁男孩为 R461X 复合杂合子，且 IQCB1 基因中存在 2 bp 缺失（1516_1517delCA; 609237.0007）；两人都被诊断出患有 LCA，但两人都没有出现肾脏疾病的迹象。一名患有 LCA 的 14 岁男孩在 13 岁时表现出严重的肾脏疾病，其 IQCB1 基因中的 R461X 和 1465C-T 转变为复合杂合子，导致 arg489 到 ter（R489X; 609237.0008）的取代。

Estrada-Cuzcano 等人在一名波多黎各父亲和 2 个被诊断患有 LCA 的女儿中（2011）鉴定了 IQCB1 基因中 R461X 突变的纯合性。重新评估患者肾功能后发现，3人均患有肾结核：37岁的父亲在24岁时接受了肾移植，16岁的女儿从13岁开始接受透析，12岁的女儿从19岁开始接受肾移植。老女儿9岁时接受了肾移植。

.0002 高级锁定综合症 5
IQCB1，2-BP DEL，424TT

Otto 等人在 2 个德国家庭和 2 个瑞士家庭中患有 Senior-Loken 综合征 5（SLSN5；609254）的受影响成员中（2005）鉴定了 IQCB1 基因外显子 6 中核苷酸 424 处的纯合 2-bp 缺失（TT），导致移码和过早终止。

Estrada-Cuzcano 等人在一名患有莱伯先天性黑蒙（LCA）的女性中（2011）鉴定了 IQCB1 基因中 424delTT 突变的纯合性。34岁时，她保留了正常的肾功能。

.0003 高级锁定综合征 5
IQCB1、4-BP DEL、445CTCT

在来自德国家庭的患有 Senior-Loken 综合征 5（SLSN5；609254）的个体中，Otto 等人（2005）鉴定了 IQCB1 基因外显子 6 中核苷酸 445 处的纯合 4-bp 缺失（CTCT），导致移码和过早终止。来自另一个带有 SLSN5 的德国家庭的个体对于该 4 bp 缺失和第二个 IQCB1 突变（另一个 4 bp 缺失）是复合杂合的（609237.0004）。

.0004 高级锁定综合征 5
IQCB1、4-BP DEL、825ACAG

在一个患有 Senior-Loken 综合征 5（SLSN5；609254）的德国家庭中，Otto 等人（2005）鉴定了 IQCB1 基因外显子 9 中核苷酸 825 处的 4-bp 缺失（ACAG），导致移码和提前终止，处于复合杂合状态，并具有第二个 4-bp 缺失（609237.0003）。在另一个患有 SLSN5 的德国家族中，他们发现了这种复合杂合状态的突变，在 IQCB1 基因外显子 11 的核苷酸 1069 处有 C 到 T 的转变，导致 gln357 到 ter 突变（Q357X; 609237.0005）。

.0005 高级洛肯综合症 5
IQCB1，GLN357TER

讨论 Otto 等人在 Senior-Loken 综合征 5（SLSN5；609254）患者的复合杂合状态下发现的 IQCB1 基因中的 gln357-to-ter（Q357X）突变（2005），参见 609237.0004。

.0006 高级锁定综合症 5
IQCB1，1-BP DEL，333T

讨论 Stone 等人在诊断为 Leber 先天性黑蒙（LCA；参见 204000）的患者中以复合杂合状态发现的 IQCB1 基因（333delT）中的 1-bp 缺失（2011），参见 609237.0001。

.0007 高级锁定综合症 5
IQCB1，2-BP DEL，1516CA

Stone 等人在 5 名诊断为 Leber 先天性黑蒙（LCA；见 204000）的早发性视网膜营养不良患者中，其中 1 名肌酐水平升高（2011）鉴定了 IQCB1 基因中 2 bp 缺失（1516delCA）的纯合性或 1516delCA 和另一个 IQCB1 突变的复合杂合性。其中两名患者为 1516delCA 和 R461X 突变（609237.0001）的复合杂合子。一名 7 岁男孩为 1516delCA 纯合子；他被诊断患有 LCA，但没有肾脏疾病的表现。一名患有 LCA 但无肾脏疾病表现的 5 岁男孩为 IQCB1 基因中 1516delCA 和 R489X 突变（609237.0008）的复合杂合子。一名患有 LCA 且肌酐水平升高的 19 岁女性是 IQCB1 基因中 1516delCA 和 1036G-T 颠换的复合杂合子，导致 glu346-to-ter（E346X; 609237.0009）替换。

.0008 高级洛肯综合症 5
IQCB1，ARG489TER

Stone 等人讨论了在 Senior-Loken 综合征（SLSN5; 609254）患者的复合杂合状态下发现的 IQCB1 基因中的 arg489-to-ter（R489X）突变（2011），参见 609237.0001 和 609237.0007。

.0009 高级洛肯综合症 5
IQCB1，GLU346TER

讨论 IQCB1 基因中的 glu346-to-ter（E346X）突变，该突变在 Stone 等人诊断为 Leber 先天性黑蒙（LCA；参见 204000）的患者中以复合杂合状态发现（2011），参见 609237.0007。