转移蛋白质，驱动蛋白结合 1； TRAK1

OGT 相互作用蛋白，106-KD；OIP106
KIAA1042
MILTON，果蝇，同源物

HGNC 批准的基因符号：TRAK1

细胞遗传学定位：3p22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:42,013,093-42,225,890（来自 NCBI）

▼ 说明

TRAK1 基因编码驱动蛋白，该蛋白在线粒体轴突转移中发挥重要作用，并在 GABA-A 受体内吞转移的调节中发挥作用（Barel 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

Kikuno 等人通过对从尺寸分级的胎儿大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1999）克隆了KIAA1042。推导的蛋白质含有953个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到 OIP106 在脊髓中高表达，在所有其他组织和检查的特定脑区域中中等表达。

通过在序列数据库中搜索大鼠 Oip98（ALS2CR3; 607334） 的同源物，Iyer 等人（2003） 鉴定了 KIAA1042，他们将其命名为 OIP106。OIP106 包含卷曲螺旋结构域。共聚焦和电子显微镜显示 OIP106 与 RNA 聚合酶 II（参见 180660）共定位于 HeLa 细胞的核斑点中。通过SDS/PAGE体外分析合成了表观分子量约为115 kD的蛋白质。蛋白质印迹分析在 HeLa 细胞裂解物中检测到 115 kD OIP106 蛋白。进一步的分析揭示了 OIP106 在所有检查的细胞系中的表达。

▼ 基因功能

艾耶等人（2003） 发现 OIP106 与 OGT（300255） 的四肽重复序列相互作用，并被 OGT 进行 O-糖基化。然而，与其他 O-糖基化底物不同，OIP106 在体外和体内与 OGT 形成稳定的结合。免疫共沉淀证实 OIP106 在体内与 RNA 聚合酶 II 和 OGT 相互作用。

大量研究表明，神经受体，包括 A 型 γ-氨基丁酸或 GABA-A 受体，并不是细胞表面的固定结构。相反，它们经历恒定的流动，表面结合的受体被内吞以形成细胞内池，并且该池中的受体要么被循环回到细胞表面，要么被分流至溶酶体介导的降解。多项证据表明 TRAK1 或许还有 TRAK2（ALS2CR3; 607334） 参与了这一贩运过程。TRAK1 和 TRAK2 均与运动蛋白驱动蛋白相关（参见 602809）（Brickley 等人，2005），TRAK2 可以与 GABA-A 受体的 β-2 子单元结合（Beck 等人，2002）。基于这些观察，吉尔伯特等人（2006） 假设 TRAK1 在调节 GABA-A 受体的内吞转移中起着至关重要的作用。TRAK1 可以促进内吞的 GABA-A 受体靶向回到细胞表面或阻止它们降解。TRAK1 还可能参与将新合成的 GABA-A 受体引导至细胞表面。

▼ 测绘

吉尔伯特等人（2006） 指出 TRAK1 基因对应到染色体 3p。

Stumpf（2020） 根据 TRAK1 序列（GenBank BC015922） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 TRAK1 基因对应到染色体 3p22.1。

▼ 分子遗传学

Barel 等人对来自 3 个不相关的近亲阿拉伯家族的 6 名患有发育性癫痫性脑病 68（DEE68; 618201） 的患者进行了研究（2017） 在 TRAK1 基因（608112.0001） 中发现了相同的纯合剪接位点突变。该突变通过外显子组测序发现并经桑格测序证实，在所有 3 个家族中均与该疾病分离。患者细胞几乎没有或没有可检测到的突变转录本表达，这与无义介导的 mRNA 衰减一致，并且 TRAK1 蛋白表达严重减少，与功能丧失一致。与对照组相比，患者细胞表现出不规则的线粒体散射模式和异常的亚细胞定位、线粒体运动性降低、线粒体膜电位降低、耗氧量和呼吸能力降低。过氧化物酶体分布和运动性与对照相似。巴雷尔等人（2017） 指出，线粒体在神经元及其轴突中的正确分布对于突触神经传递过程中的高能量和钙缓冲至关重要。研究结果表明，TRAK1 突变可能会干扰线粒体运动和功能。该突变还可能破坏了 GABA-A 受体，这可能会导致神经表型，包括痉挛。

在 2 名无关的已故婴儿中，由近亲阿拉伯父母所生，患有 DEE68，Anazi 等人（2017） 鉴定了 TRAK1 基因的纯合突变（608112.0002 和 608112.0003）。预计一种突变会导致剪接位点改变，另一种突变会导致移码和过早终止。每名患者都有一个受到类似影响的兄弟姐妹。这些突变是通过对 68 个智力障碍家庭进行外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

在 2 个兄弟姐妹中，由无血缘关系的父母所生，具有德系犹太血统，具有 DEE68，Sagie 等人（2018） 鉴定了 TRAK1 基因中的纯合错义突变（L329P; 608112.0004）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。野生型或突变型 TRAK1 蛋白与爪蟾卵母细胞中最丰富的 GABA-A 受体的共表达显示 GABA 诱发的反应没有差异。

▼ 动物模型

张力亢进是由中枢神经系统（CNS） 运动通路缺陷引起的，在许多神经系统疾病中均可观察到，包括脑瘫、中风、脊髓损伤、僵人综合征（184850）、痉挛性截瘫、肌张力障碍和帕金森病。“高渗”基因（hyrt）突变的小鼠表现出严重的肌张力过高作为其主要症状。吉尔伯特等人（2006）表明，与野生型小鼠相比，Hyrt 突变小鼠的 CNS（特别是下运动神经元）中的 γ-氨基丁酸 A 型或 GABA-A 受体水平要低得多，这表明突变体的高渗性可能是是由 GABA 介导的运动神经元抑制缺陷引起的。通过连锁分析，他们将负责 hyrt 表型的突变基因定位到小鼠染色体 9 包含 KIAA1042 基因的区域。KIAA1042 包含 16 个外显子，预测为 939 个氨基酸的蛋白质。对 hyrt 纯合子中的 KIAA1042 进行测序发现，KIAA1042 最后一个外显子中有 20 bp 缺失，导致第 824 位氨基酸后出现移码。鉴于该缺失仅破坏了蛋白质的最后 12%，因此可能会导致蛋白质的部分丢失。功能。

▼ 命名法

吉尔伯特等人（2006） 指出 TRAK1 基因也被称为哺乳动物 Milton（Stowers 等人，2002）。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 68
TRAK1、IVS3AS、AC、-2

Barel 等人对来自 3 个不相关的阿拉伯血统近亲家庭的 6 名患有发育性癫痫性脑病 68（DEE68; 618201） 的患者进行了研究（2017） 鉴定了 TRAK1 基因内含子 3（c.287-2A-C, NM_001042646） 中的纯合 A 到 C 颠换，导致剪接缺陷。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在所有 3 个家族中与该疾病分离，并且在 ExAC 数据库中未发现。对患者成纤维细胞的分析表明，该突变导致外显子 3 的跳跃，并形成 2 个异常转录本，预计将导致移码和过早终止（Leu96GlnfsTer46 和 Leu96GlnfsTer5）。患者细胞几乎没有或没有可检测到的突变转录本表达，这与无义介导的 mRNA 衰减一致，并且 TRAK1 蛋白表达严重减少，与功能丧失一致。与对照组相比，患者细胞表现出不规则的线粒体散射模式，亚细胞定位异常，线粒体运动性降低，耗氧量和呼吸能力降低。过氧化物酶体分布和运动性与对照相似。患者在 1 至 19 个月大时出现肌阵挛发作。

.0002 发育性和癫痫性脑病 68
TRAK1、IVS3AS、AG、-2

Anazi 等人对一名已故的 10 个月大男孩（患者 16DG0971）进行了研究，该男孩由近亲阿拉伯父母所生，患有发育性癫痫性脑病 68（DEE68；618201）（2017） 在 TRAK1 基因的内含子 3 中鉴定出纯合的 A 到 G 转变（c.287-2A-G, NM_001042646.2）。该突变是通过对 68 个智力障碍家庭进行外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。根据 gnomAD 数据库对其进行过滤，并根据 ACMG 指南将其归类为致病性。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。作者表示，该患者有一个类似患病的兄弟。先证者在 6 个月大时出现顽固性局灶性癫痫发作，并在 10 个月大时死亡。

.0003 发育性和癫痫性脑病 68
TRAK1、1-BP DUP、NT1759

Anazi 等人在一名已故的 9 个月大男孩（17DG0780） 中，其父母为阿拉伯近亲，患有发育性癫痫性脑病 68（DEE68；618201）（2017） 在 TRAK1 基因中发现了纯合 1-bp 重复（c.1759dup, NM_001042646.2），导致移码和提前终止（His587ProfsTer32）。该突变是通过对 68 个智力障碍家庭进行外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。根据 gnomAD 数据库对其进行过滤，并根据 ACMG 指南将其归类为致病性。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者出生后不久就出现难治性癫痫发作。作者表示，该患者有一个患有类似疾病的妹妹，她在 16 个月大时去世。

.0004 发育性和癫痫性脑病 68
TRAK1、LEU329PRO

Sagie 等人在 2 名同胞中，由德系犹太人血统的无关父母所生，患有发育性癫痫性脑病 68（DEE68；618201）（2018） 在 TRAK1 基因中鉴定出纯合 c.986T-C 转换（c.986T-C, NM_001042646），导致靠近内体相关位点的高度保守残基处由 leu329 变为 pro（L329P）溶酶体贩运。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。该变异在 gnomAD 数据库中以低频率杂合状态被发现（244,764 个等位基因中的 7 个；德系犹太人群体中 9,808 个等位基因中的 7 个）。这些患者还携带另一个基因的纯合变异，该变异被认为与表型无关。野生型或突变型 TRAK1 蛋白与爪蟾卵母细胞中最丰富的 GABA-A 受体的共表达显示 GABA 诱发的反应没有差异。患者分别在 12 个月和 18 个月大时出现热性惊厥；两人不久后均死于癫痫持续状态。