弗雷泽综合症 3; FRASRS3

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明 Fraser 综合征 3（FRASRS3）是由染色体 12q14 GRIP1 基因（604597）纯合突变引起的。

▼ 说明

Fraser 综合征是一种常染色体隐性遗传畸形，以隐眼、并指以及呼吸道和泌尿生殖道异常为特征（van Haelst 等人总结，2008）。

有关弗雷泽综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 219000。

▼ 临床特征

Vogel等人（2012）描述了2个无关的死产男性胎儿，由近亲父母所生，患有弗雷泽综合征。对拳头胎儿的尸检显示，双侧隐眼球、低位单耳、小颌畸形和带有鼻翼缺损的喙鼻。手指和脚趾较短，双侧皮肤部分并指。外生殖器为男性，阴囊发育不良，阴茎发育不良。肛门位置异常。喉畸形闭锁，双侧肺增生伴肺叶异常。膀胱严重发育不全，肾脏缺失。每个眼眶中都有一个球体，但球体前房出现异常。第二个胎儿的产前扫描显示存在隐眼症、肺部高回声以及膀胱和肾脏缺失。外生殖器正常。面部特征包括双侧完全性隐眼球、额部发际线异常和宽鼻子。Vogel等人（2012）描述了妊娠30周时终止的第三个胎儿，因为产前扫描显示由于双侧肾发育不全导致严重羊水过少。尸检研究证实肾发育不全伴有双侧输尿管发育不全和膀胱发育不全。胎儿还表现出弗雷泽综合征典型的脑积水和畸形特征。

▼ 遗传

Fraser综合征3的遗传模式为常染色体隐性遗传（Vogel et al., 2012）。

▼ 分子遗传学

Vogel等人（2012）在2个已知FRAS1（607830）和FREM2（608945）基因突变阴性的弗雷泽综合征男性胎儿中，鉴定出GRIP1基因剪接位点突变的纯合性（604597.0001） 。两个家族中未受影响的近亲父母均为突变杂合子，在多重突变和SNP数据库中未发现这种突变。此外，第三个患有弗雷泽综合征的男性胎儿的近亲父母被发现为GRIP1基因4-bp缺失的杂合子（604597.0002）；胎儿身上没有 DNA。

▼ 动物模型

Takamiya等人（2004）通过对Grip1 -/-小鼠的研究发现，Grip1蛋白的缺失会导致表皮下出血性水疱、肾发育不全、并指或多指畸形以及眼睑永久融合（隐眼）的形成。类似的畸形是弗雷泽隐眼并指综合征（219000）个体和人类疾病动物模型的特征，例如携带 Fras1 基因（607830）“起泡”突变（bl）的小鼠，该基因编码细胞外基质蛋白质。Grip1 可以与 Fras1 明显相互作用，并且是 Fras1 定位到细胞基底侧所必需的。在一种弗雷泽综合征动物模型中，Grip1 因 2 个编码外显子的缺失而被破坏。Takamiya 等人（2004）根据他们的数据得出结论，Grip1 是早期胚胎发育过程中正常细胞-基质相互作用所必需的，并且 Grip1 失活会导致小鼠出现弗雷泽综合征样缺陷。Kiyozumi et al.（2006）表明eb/eb小鼠Fras1、Frem1（608944）和Frem2（608945）在表皮基底膜的定位减少。