棺材-虹膜综合征 3; CSS3

COFFIN-SIRIS 综合征
智力低下，常染色体显性遗传 15；MRD15

有证据表明 Coffin-Siris 综合征-3（CSS3）是由染色体 22q11 上 SMARCB1 基因（601607）杂合突变引起的。SMARCB1 基因是编码 SWI/SNF 复合体（也称为 BAF 复合体）子单元的几个基因之一，其功能是染色质重塑因子。

▼ 说明

Coffin-Siris 综合征是一种先天性畸形综合征，其特征是发育迟缓、智力障碍、面部特征粗糙、喂养困难、第五指甲和第五远端指骨发育不全或缺失。还可能出现其他更多变化的特征。SMARCB1突变患者可能会出现更严重的神经发育缺陷，包括严重智力障碍、大脑结构异常、无法表达言语以及脊柱侧弯（Kosho et al., 2014总结）。

有关 Coffin-Siris 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CSS1（135900）。

▼ 临床特征

Tsurusaki et al.（2012）在 4 名 Coffin-Siris 综合征患者中发现了 SMARCB1 突变。所有人都患有发育迟缓和肌张力低下；3 名检查者中有 2 名患有小头畸形，3 名检查者中有 2 名小脑较小；4 人中有 2 人出现癫痫发作，且所检查的 2 人均未发现 Dandy-Walker 畸形。4 人中的 3 人有听力损失。所有四人的第五指或脚趾甲均缺失或发育不全，头皮毛发稀疏，眉毛浓密，睫毛长。3 名检查者中的 3 名有异常的牙列延迟，3 名检查者中的 2 名泪管无功能或缺失，4 名检查者中的 3 名多毛。这四人都被描述为面部外观粗糙，鼻子宽，嘴巴宽，嘴唇厚，耳朵异常，上颚高。4 人全部身材矮小，4 人中的 3 人有脊柱异常，并且都有喂养问题。1 名接受检查的患者发现手部和足部第五节指骨发育不全且骨龄延迟。其他表型特征变化更大。照片中的两名患者虽然畸形，但彼此并不相似。

Wieczorek 等（2013）和 Santen 等（2013）在对 CSS 患者进行的大型队列研究中发现，与其他形式的 CSS 患者相比，CSS3 患者的表型最严重。除了典型的面部完形、多毛症以及与其他指甲发育不全相关的第五指和脚趾甲发育不良或缺失外，这些患者还存在整体生长不良、身材矮小、小头畸形、严重发育迟缓和喂养问题。许多患者还患有癫痫、先天性心脏病、听力障碍、小脑小和胼胝体异常。

▼ 分子遗传学

Tsurusaki et al.（2012）在 4 例 Coffin-Siris 综合征患者中发现了 1 例（601607.0013）中 SMARCB1 基因的杂合错义突变和 3 例中相同的单密码子缺失（601607.0012）。 SMARCB1 种系杂合截短突变在患有横纹肌瘤易感综合征-1（609322）的个体中已有报道，并且在家族性和散发性神经鞘瘤病个体（162091）的种系中报道了 SMARCB1 的各种类型的突变。导致 CSS3 的 SMARCB1 突变是非截短的，这意味着它们发挥功能获得或显性失活效应（排除单倍体不足的原因）。

Kleefstra等人（2012）在一名患有精神发育迟滞综合征的患者中检测到SMARCB1基因的错义突变（R37H；601607.0014）。该患者是 9 名患有综合征性智力低下的患者之一，他们具有 Kleefstra 综合征（610253）的核心特征，但在其他方面表现型异质。

Wieczorek et al.（2013）结合全外显子组测序、23个SWI/SNF复合基因的新一代测序和分子核型分析，在46名临床表型与Coffin一致的患者中鉴定出28名（60%）的突变-Siris综合征或Nicolaides-Baraitser综合征（NCBRS；601358），显示出类似的特征。只有 2 名患者的 SMARCB1 基因发生突变，其中 1 名患者最初诊断为 NCBRS，这表明这些综合征可能代表一个表型谱，而不是两种不同的疾病。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Santen et al.（2013）在 4 名无关的 CSS3 患者中发现了 SMARCB1 基因的杂合致病性突变。研究显示，在 3 名可获得父母 DNA 的患者中，这些突变是从头发生的。3名患者携带相同突变（K364del；601607.0012）。这些患者是从 63 名临床诊断为 CSS 的患者中筛选出来的，他们对 BAF 复合体的 6 个基因进行了突变筛查。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。