维生素 K 依赖性凝血因子，1 的联合缺乏；VKCFD1
VKCFD
维生素 K 依赖性凝血缺陷
家族性多种凝血因子缺乏症 III
FMFD III
多种凝血因子缺乏症 III；MCFD3
因素 II、VII、IX 和 X，综合缺陷
谷氨酸，γ-羧化缺陷
维生素 K 依赖性凝血因子-1（VKCFD1）复合缺乏症是由编码 γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）的基因纯合或复合杂合突变引起的；137167）在染色体 2p11 上。
▼ 说明
所有维生素 K 依赖性凝血因子的缺乏都会导致出血倾向，通常可以通过口服维生素 K 来逆转这种倾向。获得性形式的疾病可能是由肠道维生素 K 吸收不良引起的。家族性多种凝血因子缺乏症很少见。该疾病的临床症状包括在生命的最初几周内出现颅内出血，有时会导致致命的后果。其病理机制是基于所有维生素K依赖性凝血因子以及抗凝因子蛋白C（612283）和蛋白S（176880）的谷氨酸残基的肝脏γ-羧化减少。蛋白质的γ-羧化后使蛋白质能够以钙依赖性方式附着到膜的磷脂双层上，这是血液凝固的重要先决条件。维生素 K1 作为肝微粒体中维生素 K 依赖性羧化酶 GGCX 的辅助因子。
维生素 K 依赖性凝血因子联合缺乏症的遗传异质性
维生素K依赖性凝血因子-2（VKFCD2；VKFCD2）联合缺乏症 607473）是由编码维生素K环氧化物还原酶的基因（VKORC1; 608547）在染色体 16p11 上。
▼ 临床特征
II 因子（176930）、X 因子（613872）、VII 因子（613878）和 IX 因子（300746）都需要维生素 K 来合成。理论上，维生素K代谢的遗传障碍可能导致这4种凝血因子先天性联合缺乏。（In a review of the molecular basic of Vitamin K-dependent γ-carboxylation, Furie and Furie（1990）指出另外 2 种凝血和调节蛋白，即蛋白 C 和蛋白 S，需要依赖维生素 K 的后修饰才能产生生物活性形式。）获得香豆素类药物。McMillan 和 Roberts（1966）报道了一个更有说服力的案例。一名女婴从出生第一周起就出现出血症状。没有发现肝损伤或吸收不良的证据，但患者对维生素 K 治疗有反应。父母双方的凝血因子均正常。Chung等人（1979）在随访15年后重新研究了McMillan和Roberts（1966）的患者。高剂量的维生素 K 使凝血因子（II、VII、IX 和 X）恢复正常，但并未恢复正常，从而防止出血。免疫学测试显示这些凝血因子的水平高于凝血测试，因此表明这些因子以异常形式存在。二维交叉免疫电泳显示凝血酶原以至少2种形式存在，1种正常，1种具有羧基凝血酶原的流动性。后一种形式被证明缺乏γ羧基谷氨酸。该缺陷被认为是肝细胞中的 γ-羧化机制或维生素 K 的运输中的缺陷。维生素 K 促进氨基末端谷氨酸残基转化为 γ-羧基谷氨酸残基。摄入香豆素药物后，谷氨酸残基会发生缺陷的 γ-羧化。在接受华法林治疗的患者中发现的具有阿羧基凝血酶原电泳迁移率的凝血酶原（II 因子）在遗传性疾病患者中也得到了证实（Chung 等，1979）。Johnson等人（1980）和Newcomb等人（1956）报道了其他病例。Newcomb 等人（1956）的患者的一位叔叔和表弟死于失血。父母一直很正常。
Goldsmith等人（1982）报告的2名同胞中，凝血酶原和X因子受影响最严重。通过口服或肠胃外服用维生素 K1，该缺陷得到了完全纠正。
Pauli 等人（1985，1987）描述了一名先天性缺乏多种维生素 K 依赖性凝血因子和轻度点状软骨发育不良的患者。该患者具有华法林胚胎病的特征（Hall et al., 1980），即鼻发育不全、远端指骨发育不全以及婴儿期的点状骨骺。这些观察结果似乎证实华法林胚胎病的机制是抑制骨钙素和/或其他维生素 K 依赖性骨蛋白的羧化。Pauli 等人（1987）得出的结论是，这些发现与维生素 K 环氧化物还原酶先天性缺陷继发的羧化后减少是一致的。这种疾病可能被称为假华法林胚胎病。
Brenner 等人（1990）描述了一名 7 岁阿拉伯女孩患有这种疾病的病例，她是表亲婚姻的第十个孩子。该儿童缺乏促凝血因子 II、VII、IX 和 X 以及天然抗凝蛋白 C 和 S。该儿童在 6 周大时出现自发性脑出血。一名同胞在 5 天后因无法控制的脐带出血而死亡。在先证者亲属的另一个分支中，观察到一名患有关节积血的7个月大的女性，这是近亲结婚的第一个后代。
Menger等（1997）指出了另一种机制，即由于母体维生素K缺乏而导致胚胎维生素K代谢紊乱而产生华法林胚胎病的表型。他们描述了 3 名不相关的婴儿，这些婴儿均出现放射学点状钙化、鼻发育不全和脊柱异常。其他异常包括 2 名患者呈杯形耳，其中 1 名患者患有 Dandy-Walker 畸形并伴有脑积水、先天性白内障和外周肺动脉狭窄。这 3 名婴儿的母亲患有与肠道吸收不良相关的慢性疾病，需要在不同时期进行全肠外营养。吸收不良的根本原因分别是乳糜泻、手术切除继发的短肠综合征和空肠回肠旁路术。一位需要补充维生素 K 的母亲在怀孕中期和晚期出现了出血素质。Menger等（1997）推测这些儿童的点状软骨发育不良和其他异常是由于妊娠早期表现出的母体维生素K缺乏引起的。然而，不能排除其他维生素缺乏症的影响。因此，母体吸收不良与华法林胚胎病和环氧化物还原酶缺乏（假华法林胚胎病）相结合，是造成这种表型的原因之一。
Khau Van Kien等人（1998）也在一名缺乏维生素K依赖性凝血因子的25岁女性的胎儿中观察到假华法林胚胎病。她因特发性慢性肠梗阻接受了多次腹部手术，并接受了红霉素治疗，红霉素被认为是手术引起的维生素 K 吸收不良的加重因素，因为它改变了产生甲基萘醌（维生素 K2）的肠道菌群。妊娠在第 18 周零 3 天时自然终止。胎儿表现出明显的额鼻发育不全、囊性水瘤、X光片上可见干骺端骨针以及腹部钙化。额鼻骨化非常不足，长骨相对于胎龄异常短小。显微镜下干骺端的骨小梁异常宽。
Howe等人（1997）描述了一名在整个怀孕期间接触华法林并患有华法林胚胎病的婴儿。当孩子 20 个月大时接受放射学检查时，在鼻子外部小部分的鼻中隔和鼻翼软骨中可以看到钙化区域。作者指出，这种异位钙化的位置与华法林胚胎病动物模型中观察到的位置一致。研究结果支持这样的假设：华法林通过抑制维生素 K 依赖性蛋白质的正常形成来干扰软骨鼻中隔的产前生长，从而防止软骨钙化。孩子还存在严重的颈椎异常和脊髓继发性损伤。颈椎异常是华法林胚胎病和相关 Binder 综合征中相对常见的现象（155050）。
▼ 分子遗传学
Bertina等人（1979）在一篇关于维生素K依赖性凝血因子变体的社论中指出，已鉴定出9个有缺陷的II因子变体、5个X因子变体和许多IX因子变体（约180个谱系）。至少一种因子 VII（帕多瓦）的变体也是已知的。
Brenner 等人（1998）在阿拉伯家族的 4 名受影响成员中发现了 GGCX 基因（137167.0001）的纯合突变，这些成员同时缺乏维生素 K 依赖性凝血因子。
