转移RNA、线粒体、异亮氨酸; MTTI

tRNA-ILE，线粒体

HGNC 批准的基因符号：MT-TI

▼ 正文

异亮氨酸的线粒体 tRNA 由核苷酸 4263-4331 编码。

▼ 分子遗传学

为了研究MTTI突变对tRNA原始功能（即同源氨酰-tRNA合成酶的氨酰化）的潜在干扰，Degoul等人（1998）建立了异亮氨酸特异性的人线粒体体外氨酰化系统。他们发现与心肌病相关的4269A-G点突变（590045.0002）并没有显着影响氨酰化。另一方面，在致命性婴儿心肌病病例中报道的4317A-G点突变（590045.0001）导致异亮酰化程度小幅但显着的降低。

Levinger等（2004）指出，在线粒体基因组中描述的150多个突变中，三分之二是在tRNA基因中发现的，而tRNA基因仅占线粒体基因组的十分之一。22 个 tRNA、11 个 mRNA 和 2 个 rRNA 由几乎没有间隔区的长多顺反子初级转录物产生。因此，前 tRNA 需要精确的核酸内切切除。此外，形成所有tRNA 3-prime末端的CCA三联体不是被编码的，而是必须在3-prime末端切割后由CCA添加酶合成。氨基酸与成熟 tRNA 的 CCA 的连接是由氨酰基-tRNA 合成酶完成的，与前面的加工酶一样，氨酰基-tRNA 合成酶被核编码并输入线粒体中。Levinger et al.（2004）严格审查了从体外转录物反应中获得的证据的有效性和可靠性，即发病机制相关的突变线粒体tRNA可导致tRNA 3-prime末端代谢缺陷（3-prime end cleavage，CCAaddition，和氨酰化）。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 致命婴儿心肌病

MTTI，4317A-G

Tanaka 等人（1990）在一例致命性婴儿心肌病病例中发现了 tRNA-ile 基因中的 4317A-G 突变。患者是一名1岁男孩，除了心脏严重扩张和肥大外，还具有MELAS的特征。

Tomari等人（2003）证明4317A-G突变抑制体外CCA通过人线粒体CCA添加酶添加到tRNA上。他们观察到T臂区域的结构重排，赋予了异常稳定的T臂结构和增加的T（m）值。

.0002 心肌病，致命

MTTI，4269A-G

Taniike等（1992）描述了一位患有线粒体脑肌病的患者，他在18岁时死于进行性顽固性心力衰竭。他4岁时就出现身材矮小；在他的病程后期出现了多器官疾病，包括耳聋、局灶性肾小球硬化、癫痫和扩张型心肌病。实验室检查显示高乳酸血症和高丙酮酸血症。组织病理学结果包括骨骼肌和心肌中存在线粒体肌病，伴红色纤维不规则和局灶性细胞色素c氧化酶缺陷纤维。测序证明了一种新的点突变：tRNA-ile 区域中的 4269A-G 转变。30 个对照中均未发现该突变。

.0003 家族性肥厚型心肌病

耳聋，非综合征性感觉神经性，线粒体性，包括

MTTI，4295A-G

Merante等人（1996）在一名7个月大的女孩身上发现了MTTI基因中的4295A-G转变，该女孩突然出现紫绀，并因肥厚性心肌病并发症而死亡（见192600）。尽管尸检证明左心室肥大，但患者直到入院前不久才出现心力衰竭、运动不耐受或紫绀症状，并且已达到正常的发育里程碑。尸检时组织的超微结构研究显示，心脏和肝脏中线粒体大量增殖，但骨骼肌纤维中却没有。弟弟2岁时查出患有同心性左心室肥厚性心肌病，轻度二尖瓣关闭不全，射血分数为47%。5岁时神经系统检查正常，但心内膜活检显示线粒体肥大。弟弟的心功能突然恶化，随后接受了心脏移植手术，移植后8个月“情况良好”。另外两名分别为 6 岁和 2 岁的儿童没有表现出心脏症状，但其中一名儿童的血乳酸水平异常升高。广泛的神经系统检查再次正常。这位母亲在报告时 32 ，没有任何症状，她的心内膜活检显示没有线粒体肥大。在这种情况下，4295A-G 转变是异质的。先证者和患病兄弟的心脏组织中约90%存在突变线粒体染色体；母亲的突变DNA较少（约78%），远低于该疾病的预期表达阈值。在先证者和家族的其他成员中，由于复制分离，不同组织中突变DNA的比例差异很大。

Gutierrez Cortes 等人（2012）在患有母系遗传的非综合征性感音神经性耳聋的第 3 代家族成员（500008）中发现了 MTTI 基因中的同质 4295A-G 转变。与对照组相比，携带该突变的 Cybrid 细胞系的线粒体耗氧量下降了 50%，复合物 III 活性下降了 37%，表明线粒体呼吸存在缺陷。通过凝胶电泳评估，复合物 III 的组装也减少了（与对照相比减少了 32%），而其他复合物则正常。观察到外显率降低。

.0004 多系统紊乱

MTTI，4284G-A

Corona等人（2002）报道了一个家庭，其中母亲和2个儿子的MTTI基因中的4284G-A转变是异质的。先证者表现出孤立性痉挛性截瘫。一位患有多系统进行性疾病的兄弟最终死于心肌病。另一个兄弟很健康。先证者的母亲表现出躯干共济失调、构音障碍、严重听力损失、智力退化、上睑下垂、眼肌麻痹和糖尿病。对先证者进行的肌肉活检未能显示线粒体疾病典型的形态异常；呼吸链复合物的活性正常。然而，受影响的母亲和兄弟的肌肉匀浆中复合物 I 和 IV 活性较低。先证者、其母亲和患病兄弟的肌肉 mtDNA 中的突变负荷分别约为 55%、80% 和 90%。在健康的兄弟身上没有检测到这种突变。已故的外祖母患有耳聋和糖尿病，母亲的妹妹也是聋哑人。

.0005 脑病，家族性进行性坏死

MTTI，4290T-C

Limongelli等人（2004）报道了一个家系，其中母亲和2个女儿的MTTI基因4290T-C转变是同质的。先证者一直健康状况良好，直到16岁突然出现复视、头痛、眩晕、全身无力和不适以及体重快速增加。检查发现眼球震颤以及糖耐量受损、高脂血症和高尿酸血症。核磁共振检查显示，她的大脑深灰色结构都有病变。她的妹妹在 MRI 上有非常相似的病变，但受到的影响更为严重，在 6 岁时出现了几乎相同的神经系统体征和症状，并在 21 岁时死于中枢性呼吸衰竭。先证者的一位姐姐在 1 岁时意外死亡轻微病毒感染后呼吸停止的年龄。母亲身体健康，母亲和 2 个女儿的肌肉活检显示没有破碎的红色纤维或细胞色素 c 氧化酶耗尽的纤维。Limongelli等人（2004）得出的结论是，他们的发现支持了tRNA基因的同质突变可以导致以不完全外显为特征的线粒体疾病的概念。

.0006 心肌病，家族性肥厚型

MTTI，4300A-G

Taylor等人（2003）在2个肥厚型心肌病家系中（见192600）在MTTI基因中发现了同质4300G-A转变。该家族先证者的心脏组织表现出线粒体呼吸链酶的严重缺乏，而骨骼肌的组织化学和生化研究则正常。该突变存在于受影响个体和其他母系亲属的所有样本中。Taylor等人（2003）指出，这是首次报道同质线粒体tRNA突变导致母系遗传肥厚型心肌病，并指出这些病例证实了MTTI基因作为线粒体心肌病突变热点的重要性。

.0007 高血压、高胆固醇血症和低镁血症，线粒体

MTTI，4291T-C

在一个分离高血压、高胆固醇血症和低镁血症的线粒体遗传的4代谱系中（500005），Wilson等人（2004）在紧邻tRNA异亮氨酸反密码子5-prime的线粒体核苷酸4291处鉴定了C-T转变。母系中的所有个体对于这种突变都是同质的。低镁血症、高血压和高胆固醇血症在母系成年人中的外显率均为 50%。