短肋胸廓发育不良 11 伴或不伴多指症；SRTD11
本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明短肋胸廓发育不良-11伴或不伴多指畸形（SRTD11）是由染色体9q34上的WDR34基因（613363）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
伴或不伴多指畸形的短肋胸廓发育不良（SRTD）是指一组常染色体隐性遗传性骨骼纤毛病，其特征为胸廓狭窄、肋骨短、管状骨缩短、髋臼顶呈“三叉戟”状。SRTD 包括 Ellis-van Creveld 综合征（EVC）以及以前称为 Jeune 综合征或窒息性胸廓营养不良（ATD）、短肋多指综合征（SRPS）和 Mainzer-Saldino 综合征（MZSDS）的疾病。多指畸形的存在情况各不相同，并且各种形式的 SRTD 存在表型重叠，其内脏畸形和干骺端外观有所不同。非骨骼受累包括唇裂/腭裂以及主要器官的异常，例如大脑、眼睛、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、肠和生殖器。某些形式的 SRTD 在新生儿期是致命的，因为胸腔严重受限导致呼吸功能不全，而其他形式则与生命相容（Huber 和 Cormier-Daire 总结，2012 年和 Schmidts 等人，2013 年）。
与颅外胚层发育不良有表型重叠（参见CED1, 218330）。
关于短肋胸廓发育不良遗传异质性的讨论，参见SRTD1（208500）。
▼ 临床特征
Tuysuz 等人（2009）报道了来自 11 个家庭的 13 名临床诊断为 Jeune 综合征的患者，并强调了该疾病的表型变异性，特别是与预后有关的变异性。4 例患者在产前期确诊，6 例患者在婴儿期确诊，3 例患者在儿童期确诊。两个受影响的胎儿被终止。活着的患者均有较小的胸部畸形，呈钟形或长窄形，中段有不同程度的短缩，有轻度至重度的短指畸形。Tuysuz等（2009）根据临床特征将其分为3组：严重肺部受累7组；1 肾功能衰竭；2 例患有较轻的疾病。呼吸窘迫的程度从可以忽略不计到致命不等，并随着年龄的增长而改善。身材矮小有时是出生时就出现的，但也有在产后出现的。严重肺部受累的患者胸廓呈钟形，并有轻度短指；肾脏受累的患者胸廓狭长，并伴有严重的短指，而轻度受累的患者则表现为多指和中重度短指。重要的放射学发现包括干骺端增宽和髋臼边缘的三叉形外观，两名老年患者的情况随着年龄的增长而改善。其他放射学特征包括高把手锁骨、掌骨和第二指骨和远端指骨短短，以及回肠发育不良。在随访期间，8 名儿童出现呼吸窘迫，其中 6 名儿童在 2 岁前死亡，1 名儿童在 13 岁时死于慢性肾功能衰竭。没有一人出现眼部受累、外胚层发育不良或心脏或泌尿生殖系统异常。
Huber等人（2013）研究了一个阿尔及利亚近亲家庭，其中3名同胞患有短肋胸廓发育不良。先证者在妊娠 23 周时通过超声检查，由于发现小腿畸形、股骨弯曲和胸廓短小，被诊断为 SRPS III 型或严重 ATD。先证者在出生后第7天死于呼吸功能不全，出生后X光片证实了骨骼异常，显示胸部狭长，肋骨短，管状骨短，干骺端端圆形，有侧尖，髋臼顶呈三叉戟状。第二例疑似复发，在孕26周时终止妊娠。第三例在妊娠20周时确诊，在妊娠42周时死产。
▼ 测绘
在一个有 3 名同胞患有短肋胸廓发育不良的阿尔及利亚近亲家系中，Huber 等人（2013）进行了全基因组纯合性图谱，并在染色体 9 上鉴定了 3 名同胞共有的单一纯合性区域，获得了 2.4 的 Lod 得分（标记 D9S1819 和 D9S1847 之间（theta = 0）。SNP 基因型分析将关键区域缩小到 3.6 Mb 区间，以 9q34.11 的 rs2798429 和 rs10114591 为界。
▼ 分子遗传学
Huber等人（2013）在来自阿尔及利亚近亲血缘家庭的3个患有短肋胸廓发育不良的个体中，定位到染色体9q34.11，其中IFT80（611177）和DYNC2H1（603297）基因突变已被排除，鉴定出纯合性候选基因WDR34（613363.0001）存在错义突变。对其中 1 名受影响个体的全外显子组分析证实，WDR34 变异是染色体 9 区域中唯一的纯合变异。对30例ATD/SRPS III表型谱中的孤立短肋胸廓发育不良患者进行WDR34测序结合全外显子组分析，发现另外2例患者存在WDR34纯合错义突变（613363.0002；613363.0003）和1名错义突变（613363.0004）和剪接位点突变（613363.0005）的复合杂合子。这些突变在每个家族中都与疾病共分离，并且在对照中没有发现。6 名 WDR34 突变患者中只有 1 名表现出多指畸形；1 例患者除肺部营养不良外，无其他内脏异常，且无唇腭裂。
Schmidts 等人（2013）根据经典的临床和放射学检查结果，对 61 名被诊断为 Jeune 综合征的无关个体进行了全外显子组测序，这些个体主要是胸廓较小或狭窄的短肋骨和伴有髋臼骨刺的小髂骨。在6名先证者中鉴定出WDR34基因的双等位基因突变（参见例如613363.0003和613363.0006-613363.0007），其中1人先前已被Tuysuz等人（2009）报道过。对另外 52 名临床诊断为 Jeune/ATD 的患者的筛查显示，来自 3 个家族的 4 名患者在 WDR34 中具有双等位基因变异（参见例如 613363.0008-613363.0009）。Schmidts et al.（2013）指出，由于大多数患者由于严重的呼吸表型而未能存活到新生儿期之后，因此很难预测与WDR34突变相关的肾脏、肝脏或视网膜受累程度；然而，一名8岁时还活着的患者被诊断出患有视杆细胞营养不良，表明可能会发生视网膜变性。此外，作者指出，在这项研究中，WDR34 的突变约占所有 ATD 病例的 10%，使其成为该疾病中继 DYNC2H1 之后最常见的突变基因。
