溶质载体家族 38（氨基酸转运蛋白），成员 3；SLC38A3
SNAT3
运输系统 N，蛋白质 1；SN1
G17
N-系统氨基酸转运蛋白1；NAT1
HGNC 批准的基因符号：SLC38A3
细胞遗传学定位：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:50,205,271-50,221,486（来自 NCBI）
▼ 说明
SLC38A3 基因编码大脑、肝脏、肾脏、视网膜和胰腺中中性氨基酸的跨膜转运蛋白。在大脑中，它在谷氨酸和 GABA 稳态中发挥着重要作用（Marafi 等人总结，2022）。
▼ 克隆与表达
氨基酸谷氨酰胺在氮代谢中起着核心作用。尽管对其跨细胞膜转运的分子机制知之甚少，但经典的氨基酸转运系统 N 似乎特别重要。Chaudhry 等人（1999）利用细胞内 pH 测量，鉴定出一种孤儿蛋白，他们将其称为 SN1，与 N 系统中的囊泡 GABA 转运蛋白（VGAT）相关。
通过物理克隆方法和生物信息学计算分析，Lerman 和 Minna（2000）在染色体 3p21.3 的一个区域中鉴定了许多基因，其中包括 SLC38A3（他们称之为 G17），该区域与假定的肺癌抑癌基因相关。推导的 504 个氨基酸的质膜蛋白与小鼠蛋白有 97% 的一致性。它包含 10 至 11 个跨膜螺旋和一个芳香族氨基酸 permease-2 结构域。Northern 印迹分析显示，3.0 kb 转录物的表达在肝脏、骨骼肌和胰腺中最强，其次是心脏、大脑和肾脏。在大多数测试的肺癌细胞系中均可检测到表达，并且在任何测试的肺癌细胞系中均未发现突变。Lerman 和 Minna（2000）得出结论，G17 不太可能成为功能性肿瘤抑制基因研究的候选者。
▼ 基因功能
Chaudhry 等人（1999）的功能分析表明，该蛋白涉及 H+ 交换以及 Na+ 共转运，并且在生理条件下介导谷氨酰胺流出和摄取。与 SN1 表达模式一起，这些不寻常的特性表明 N 系统在氮代谢和突触传递中具有新的生理作用。
▼ 基因结构
Lerman和Minna（2000）通过基因组序列分析确定17kb的SLC38A3基因包含18个外显子。
▼ 测绘
Lerman和Minna（2000）通过基因组序列分析确定SLC38A3基因位于染色体3p21.3上的肺癌抑癌基因区域。
▼ 分子遗传学
来自7个无血缘关系家庭的10名发育性癫痫性脑病患者-102（DEE102；619881），Marafi et al.（2022）鉴定出SLC38A3基因的纯合或复合杂合突变（例如604437.0001-604437.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分开；gnomAD 数据库中不存在任何内容。有 4 个错义突变和 4 个推定的截短或功能丧失突变。没有进行变体的功能研究。值得注意的是，表型最轻微的患者（家族4）没有癫痫发作或脑成像异常，携带纯合错义变异（R208G）。生化研究显示，4 名儿童的血浆氨水平升高，8 名儿童的血清乳酸间歇性升高。对 3 名患者（包括 2 名同胞）的代谢组分析显示，谷氨酸、组氨酸和氮代谢受到干扰，但没有观察到一致的模式。Marafi 等人（2022）指出，SLC38A3 是大脑中谷氨酸/GABA-谷氨酰胺循环的主要调节因子，并推测这种疾病至少部分是由大脑中某些神经递质稳态的改变引起的。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 发育性和癫痫性脑病 102
SLC38A3、IVS10DS、GT、+1
2名同胞，由来自科威特的近亲父母所生（家庭1），患有发育性癫痫性脑病-102（DEE102；619881），Marafi等人（2022）在SLC38A3基因的内含子10（c.855+1G-T，NM_006841.6）中鉴定出纯合的G-to-T颠换，预计会导致剪接异常，进行无义介导的 mRNA 衰变，并导致功能丧失。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有对该变体进行功能研究。患者在 4 个月和 10 个月大时出现难治性癫痫发作。
.0002 发育性和癫痫性脑病 102
SLC38A3、SER350TER
一名6岁女孩，父母为沙特近亲结婚（家庭3），患有发育性癫痫性脑病-102（DEE102；619881）、Monies et al.（2019）和Marafi et al.（2022）在SLC38A3基因的外显子13中发现了纯合的c.1049C-A颠换（c.1049C-A, NM_006841.6），产生了ser350 -to-ter（S350X）替代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会经历无义介导的 mRNA 衰减或导致功能丧失。患者在出生第一周就出现难治性癫痫发作。
.0003 发育性和癫痫性脑病 102
SLC38A3，1-BP DEL，1119G
一名3岁男孩，父母为沙特近亲结婚（第5户），患有发育性癫痫性脑病-102（DEE102；619881），Marafi et al.（2022）在外显子 13 中鉴定出纯合 1-bp 缺失（c.1119delG, NM_006841.6），预计会导致提前终止（L374X）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会经历无义介导的 mRNA 衰减或导致功能丧失。患者在 5 个月大时出现难治性癫痫发作。
.0004 发育性和癫痫性脑病 102
SLC38A3、THR375PRO
来自埃及近亲家庭（家庭6）的2名同胞及其侄子患有发育性癫痫性脑病-102（DEE102；619881），Marafi et al.（2022）在SLC38A3基因的外显子13中鉴定出纯合的c.1123A-C颠换（c.1123A-C, NM_006841.6），导致thr375-to-pro（T375P）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会破坏蛋白质的稳定性。两名同胞在 6 个月大时出现癫痫发作，而他们的侄子在 15 个月大时尚未出现癫痫发作。
.0005 发育性和癫痫性脑病 102
SLC38A3、TRP404TER
一名 13 个月大的女孩，由也门近亲父母所生（第 7 户），患有发育性癫痫性脑病-102（DEE102；619881），Marafi et al.（2022）在SLC38A3基因的外显子13中鉴定出纯合的c.1212G-A转换（c.1212G-A, NM_006841.6），导致trp404-to-ter（W404X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会经历无义介导的 mRNA 衰减或产生无功能的蛋白质。患者在 4 个月大时出现各种类型的难治性癫痫发作。
