三叶因子 3; TFF3
肠三叶因子；ITF
HGNC 批准的基因符号：TFF3
细胞遗传学定位：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:42,311,667-42,315,409（来自 NCBI）
▼ 说明
三叶因子家族（TFF）包括蛋白酶抗性肽TFF1（113710）、TFF2（182590）和TFF3。所有 TFF 肽都包含一个特征结构域，其中 38 或 39 个氨基酸的肽链中的 6 个半胱氨酸形成 3 个二硫键，形成特征性的 3 叶结构，该结构也因此得名（Thim，1989）。TFF 肽与粘蛋白相互作用并对粘液粘度产生影响。它们还促进上皮细胞迁移，与抗凋亡相关，诱导细胞分散，触发趋化性，并参与免疫反应（Paulsen et al., 2008）。
▼ 克隆与表达
Podolsky et al.（1993）报道ITF在小肠和结肠的粘膜上皮层表达。Thim 等人（1995）从人和大鼠的酿酒酵母中产生了 ITF。通过PCR分别从人正常结肠文库和大鼠小肠上皮细胞文库中克隆编码人和大鼠ITF的cDNA。人ITF单体显示7个半胱氨酸中有6个是二硫键连接的，形成3个二硫桥。
Probst et al.（1996）在人脑和垂体中鉴定出了ITF肽。通过 RT-PCR，他们从人类下丘脑中分离并克隆了转录本。通过免疫组织化学方法，在 2 个大细胞下丘脑核、室旁核和室周核中鉴定出表达 ITF 的神经元。还在神经垂体的鲱鱼体和腺垂体的分泌细胞中观察到人ITF多肽。Probst et al.（1996）指出，这种定位可能表明对经典的大细胞九肽加压素（192340）和催产素（167050）具有调节作用。
▼ 基因功能
Itoh等（1996）检测了大鼠Itf、大鼠pS2（TFF1）和大鼠Sp（TFF2）在乙酸诱导的结肠炎过程中的表达。Itf 在结肠炎急性期下调，然后在恢复期间上调。
Taupin等人（1999）发现Itf缺陷小鼠，其结肠恢复受到致命性损害，胃三叶基因Sp和pS2的表达降低，表明三叶肽可能单独调节整个家族的转录。在胃细胞系中，三叶草的作用方式表明立即早期基因能够通过顺式作用调节区进行自诱导和交叉诱导。
Bignotti等人（2008）利用微阵列分析发现，与正常子宫内膜活检相比，TFF3是19种低分化子宫内膜样子宫内膜癌（G3-EEC）中表达最高度上调的基因。实时定量 PCR 证实 G3-EEC 中 TFF3 上调。免疫细胞化学分析在 79% 的 G3-EEC 细胞质中检测到了 TFF3 蛋白，而对照组只有 18%。通过 ELISA 检测，携带 G3-EEC 的患者的 TFF3 血清浓度显着高于健康患者或子宫内膜增生患者。
▼ 测绘
Chinery等人（1996）表明，在啮齿动物/人类体细胞杂交组中，TFF3基因与染色体21q分离。通过 FISH，他们将 TFF3 基因定位到染色体 21q22.3。三重 FISH 以及使用脉冲场凝胶电泳对人类基因组 DNA 进行物理作图，揭示了 TFF3 基因与 TFF1 和 TFF2 基因之间的紧密联系。Schmitt 等人（1996）通过对体细胞杂交组进行 PCR 分析，并使用在细菌人工染色体中克隆的 2 个大型基因组重组体进行 FISH，证实了 TFF3 基因到染色体 21q22.3 的定位。Seib et al.（1997）发现TFF1、TFF2和TFF3基因聚集在一个55-kb的区域内。
Burmeister and Meyer（1997）证明，小鼠 Tff3 基因定位于染色体 17。
▼ 动物模型
Mashimo等人（1996）通过同源重组有针对性地破坏Itf基因，产生了不能表达Itf的小鼠。Itf -/- 小鼠的结肠和小肠缺乏 Itf 蛋白，而其他三叶蛋白 Tff1 和 Tff2 的表达正常。Itf -/- 小鼠发育正常。Mashimo等人（1996）报道，虽然Itf -/- 小鼠表现出正常的粘膜结构，但它们的增殖性肠室扩大并且上皮向粘膜表面的迁移受损。小鼠对摄入右旋糖酐硫酸钠（DSS）的影响明显敏感，DSS处理导致结肠多处溃疡和出血。组织学检查发现大片剥脱的上皮，并且没有上皮再生的证据。大多数 DSS 处理的野生型小鼠的结肠不受影响。野生型小鼠确实表现出粘膜糜烂的微观证据，但大多数糜烂很小并且表现出粘膜愈合的特征。Mashimo 等人（1996）证明，通过管腔滴注重组 Itf 肽来补充 Itf -/- 小鼠可导致愈合。Mashimo等人（1996）得出结论，ITF在肠粘膜的维护和修复中具有核心作用。他们指出，三叶因子对酸和蛋白水解酶的抵抗力不同寻常，因此它们有潜力作为口服疗法治疗各种形式的胃肠道损伤，包括炎症性肠病。
Paulsen等（2008）发现Tff3在正常角膜上皮中不表达，但在2种角膜伤口愈合模型中上皮损伤后表达上调。与野生型小鼠相比，Tff3 -/- 小鼠的角膜伤口再上皮化时间显着延长。将重组 Tff3 外源应用于碱诱导的角膜伤口可加速 Tff3 -/- 和野生型角膜的伤口愈合。
