约翰逊暴风雪综合症；JBS

JOHANSON-BLIZZARD 综合症

鼻翼发育不全、甲状腺功能减退、胰腺膻病和先天性耳聋
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明 Johanson-Blizzard 综合征（JBS）是由染色体 15q15 上的 UBR1 基因（605981）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Johanson-Blizzard 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为生长不良、智力低下和多种畸形特征，包括鼻翼发育不全或发育不全、毛发图案异常或头皮缺陷以及少牙。其他特征包括甲状腺功能减退、感音神经性听力损失、肛门闭锁和胰腺外分泌功能不全（Al-Dosari 等人总结，2008）。

▼ 临床特征

Johanson 和 Blizzard（1971）以及 Park 等人（1972）在 3 个不相关的女孩中描述了这种综合征；特征包括鼻翼发育不全或发育不全、先天性耳聋、甲状腺功能减退、出生后生长迟缓、吸收不良、智力低下、中线外胚层头皮缺陷和恒牙缺失。Park等人（1972）描述了泌尿生殖系统异常，包括双阴道和双子宫。

Mardini等（1978）的男性先证者有鼻翼发育不全、前后囟门头皮缺损、肛门闭锁。Day 和 Israel（1978）报道了受影响的兄弟。Flatz 等人（1979）描述了两姐妹的这种疾病。Daentl et al.（1979）报道了一名8岁男性因胰腺外分泌功能不全并发症死亡的病例。尸检显示，甲状腺充满胶体，胰腺几乎完全被脂肪取代，大脑中的脑回形成和皮质神经元组织异常。

Motohashi et al.（1981）报告了2个家族；在第一例中，有 2 名儿童（Day 和 Israel 早前报道，1978 年）受到影响；在第二例中，除了 13 个月大的先证者外，还有 2 名受影响的同胞在围产期死亡。Moeschler 和 Lubinsky（1985）描述了受影响的兄弟姐妹。Reichart et al.（1979）和Helin and Jodal（1981）也报道了受影响的同胞。正常或接近正常的智力似乎常常如此。

Hurst 和 Baraitser（1989）对 JBS 的综述表明，22 名报告的儿童中有 11 名患有肛门直肠异常，最常见的是肛门闭锁。Gould 等人（1989）描述了一个有 2 名受影响的兄弟姐妹的家庭，可能还有 3 名兄弟姐妹在出生后不久就去世了。详细报告的 2 名同胞中的一名（令人惊讶的是，没有透露性别）出生后 3 天死亡，36 小时时因肛门闭锁而进行了结肠造口术。尸检显示，除了鼻翼发育不全以及额叶和枕叶头皮缺陷外，胰管和胰岛被结缔组织包围，并且完全没有腺泡。形态学变化表明发育不良导致发育失败，但不能排除早期腺泡破坏的可能性。第二个兄弟姐妹是三年后出生的男性，也有相同的面容和肛门闭锁，但已通过手术成功治愈。他因胰腺功能不全和甲状腺功能减退症接受治疗，10 岁时在听力障碍学校中表现令人满意。在尸检同胞的情况下，甲状腺在肉眼和显微镜下均正常，有大量扇贝状胶体。

Gershoni-Baruch 等人（1990）描述了 2 名 JBS 患者。他们指出，Morris 和 Fisher（1967）以及 Townes（1969）报道的胰蛋白酶原缺乏症患者（见 614044）实际上患有 JBS，Grand 等人（1966）报道的 XXY Klinefelter 综合征患者也是如此。，以及 2 名同胞患有外分泌胰腺发育不全，其中 1 名患有肛门闭锁，Lumb 和 Beautyman（1952）报道。他们总共发现了 26 名先前报告的患者。他们表示，已报告 9 名 JBS 患者出现肛门闭锁；6 名女性，4 名患有直肠阴道瘘。

Nagashima 等人（1993）描述了一名患有 Johanson-Blizzard 综合征的女孩在 11 岁时首次发现糖尿病。

Vanlieferinghen 等人（2001）描述了一个新生儿 Johanson-Blizzard 综合征的病例。临床特征包括宫内生长迟缓、鼻翼发育不全、头皮中线缺损、全反位、肛门闭锁、小肠旋转不良、胰腺功能不全、耳聋和致命性右位心先天性心脏缺陷。这些特征在尸检中得到了证实。Vanlieferinghen et al.（2003）描述了该家庭随后妊娠时 Johanson-Blizzard 综合征复发的产前超声诊断。妊娠21周时终止妊娠。13周时结肠扩张。17周时，肠道扩张加剧，鼻子很小，看不到鼻翼。对胎儿的检查显示，胎儿有一个小喙鼻、枕部头皮中线缺损、腹胀严重且肛门闭锁。尸检显示肛门直肠闭锁并伴有乙状结肠膀胱瘘。还存在双侧输尿管扩张伴肾积水和肾脏多囊发育不良。

Elting等人（2008）报告了两名患有轻度Johanson-Blizzard综合征的无血缘关系的女孩，她们分别由土耳其和伊朗近亲父母所生。除了该疾病的轻微但典型特征外，一名女孩患有扩张型心肌病，而另一名女孩则患有小型房间隔缺损。两人均没有明显的精神障碍。分子遗传学分析显示，两名女孩的UBR1基因均具有相同的纯合突变（605981.0004）。

Al-Dosari 等人（2008）报道了一名患有 JBS 的男婴，其父母为沙特阿拉伯近亲血亲所生。他表现出宫内生长迟缓，并注意到肛门闭锁、鼻翼发育不全、人中过长、嘴角下垂、睑裂上斜以及头皮上不寻常的毛发图案。他还患有甲状腺功能减退症、两个牛奶咖啡斑、感音神经性听力损失、肝肿大伴高胆红素血症和肝酶升高。肝活检显示肝细胞巨细胞、胆汁淤积和胆管数量减少。肝病进展为晚期纤维化并伴有门静脉高压。该患者没有胰腺功能不全。家族史显示母亲曾有过 3 次堕胎史。Al-Dosari 等人（2008）指出，以前没有报道过这种疾病涉及肝脏，但不能排除其无关。然而，遗传分析排除了MRD3基因（ABCB4；171060）作为肝衰竭的原因。Ubr1缺失小鼠的肝脏切片与野生型小鼠的肝脏切片没有差异。

▼ 遗传

Konigsmark 和 Gorlin（1976）提出了男性 X染色体连锁显性致死的可能性，因为大多数患者是女性，并且该综合征可能在 XXY 男性中观察到。然而，Mardini 等人（1978 年）报告的 3 名受影响成员（1 名男性和 2 名女性）的沙特阿拉伯近交系谱似乎证实了常染色体隐性遗传。Schussheim等人（1976）也报道了父母的近亲结婚。

▼ 发病机制

Zenker等人（2005）使用UBR1（605981）抗体以及胰腺组织切片的免疫荧光显微镜检查或培养细胞提取物的免疫印迹，观察到来自不同家族的JBS个体中没有UBR1蛋白。相比之下，UBR1 在对照胰腺中很容易检测到，它主要存在于腺泡细胞的胞浆中。作为腺泡细胞特异性标记物的胰蛋白酶原（276000）的对照免疫染色显示，对照和 JBS 个体的胰腺之间没有显着差异，表明 JBS 中不存在酶原合成的原发性缺陷。

Zenker等人（2005）检查了2个胎儿（分别是妊娠21周和34周）以及一名患有JBS的新生儿的尸检标本中的胰腺病理学和细胞生物学。JBS 患者的胰腺显示腺泡组织损失，随着胎龄的增加而增加，并伴有炎症浸润，这在近期胎儿中最为明显。使用 TUNEL 检测凋亡细胞，他们没有发现 JBS 患者腺泡细胞凋亡增加的证据。总而言之，这些发现表明，JBS 患者的主要胰腺缺陷不是早期胚胎发生中腺泡发育受到干扰，而是成熟胎儿中先前形成的腺泡细胞的逐渐破坏，这一过程类似于宫内发病的胰腺炎。

▼ 测绘

为了识别 JBS 中的突变位点，Zenker 等人（2005）使用一组平均距离为 10 cM 的微卫星标记对 7 个患有该疾病的亲属进行了全基因组连锁扫描。他们在 15q 上发现了一个纯合性区域，该区域是来自所有近亲家庭的个体共有的。他们通过从人类基因组序列草案中输入额外的微卫星标记来进一步分析该区域，并将候选区域细化至 7.5 cM 间隔。D15S968 时，θ = 0.0 时，最大 2 点 lod 得分为 4.8。

▼ 分子遗传学

Zenker et al.（2005）根据推定的功能和表达数据对染色体15q上的JBS候选区域内的基因进行优先排序以进行突变筛选，但没有发现明显的候选基因。通过对JBS个体的DNA进行高通量测序，他们最终检测到UBR1基因的突变（例如605981.0001-605981.0003）。在研究中包括的 13 个家庭中的 12 个受影响个体中，在 UBR1 的两个等位基因中发现了可能是因果突变的变异，而在 1 个家庭中，仅发现了父系遗传的突变。大多数与疾病相关的 UBR1 等位基因（14 个中的 12 个）都是预测过早终止密码子的突变。UBR1 中的两个错义突变导致不同物种的 UBR1 蛋白中保守的残基发生替换。

Al-Dosari等人（2008）在沙特阿拉伯近亲出生的患有JBS的男婴中发现了UBR1基因的纯合剪接位点突变（605981.0005）。

▼ 历史

Townes（1969）报道了一名 3.5 岁女性，患有全身性水肿、低蛋白血症和充血性心力衰竭。发现了蛋白水解和脂肪分解的联合缺陷。胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和脂肪酶的活性完全消失。激活研究结果呈阴性。显着的改善伴随着蛋白质水解产物的饲喂（Townes，1972）。这个孩子还患有肛门闭锁，这是一个令人感兴趣的点，因为胰蛋白酶原缺乏的患者也患有肛门闭锁。