阿尔茨海默病 6

AD6
迟发性阿尔茨海默病 6

此条目中代表的其他实体：

包含血浆 β-淀粉样蛋白 42 水平数量性状基因座

细胞遗传学定位：10q24 基因组坐标（GRCh38）：10:95,300,001-104,000,000

▼ 说明

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征是轻微的记忆丧失，随后是缓慢进展的痴呆。绝大多数 AD 病例是 65 岁以后晚发（LOAD）的。LOAD 显示出复杂的非孟德尔遗传模式，很可能是许多基因变异以及环境因素综合影响的结果（Grupe 等人总结，2006）。

阿尔茨海默病 6（AD6）指定是指染色体 10q 上的易感位点。尽管已经报道了与染色体 10 上的几个候选基因的显着关联，但这些发现并未得到一致的重复，并且仍然存在争议（Grupe et al., 2006）。

有关阿尔茨海默病遗传异质性的讨论，请参阅 104300。

▼ 临床特征

Bassett等人（2005）对与染色体10q区域相关的AD家族的9个无症状女性后代和与该区域无关的AD家族的6个女性进行了功能磁共振成像（fMRI）。这些人的发病年龄平均比父母年轻 11.3 岁。APOE4-（107741）均为阴性。在记忆编码任务中，来自 10q 连锁家族的个体在双侧颞叶和额叶以及丘脑和右侧海马旁回表现出更广泛的激活，而来自未连锁家族的后代仅表现出单侧额叶和颞叶激活。尽管内存性能相似，但仍存在这些差异。Bassett et al.（2005）提出，与10q相关和不相关的AD家族之间可能存在不同的认知策略，代表大脑中不同的区域限制。

▼ 测绘

Bertram等（2000）对染色体10q上的7个遗传标记进行了参数和非参数连锁分析，其中6个位于胰岛素降解酶基因（IDE；IDE）附近。146680），在435个多重阿尔茨海默病家系中。这些分析揭示了相邻标记（D10S1671、D10S583、D10S1710 和 D10S566）连锁的重要证据，这在晚发 AD（LOAD）家族中最为明显。此外，Bertram et al.（2000）发现了假定的疾病位点和标记 D10S583 之间等位基因特异性关联的证据，该标记位于 IDE 基因的 195 kb 范围内。使用常染色体显性模型，标记 D10S583 的 θ 值为 0.22 时，最大 2 点参数 lod 得分为 3.3。在晚发家族中，标记 D10S1671 的最高 lod 得分为 3.4，theta 为 0.16。

Myers等人（2000）对患有晚发性阿尔茨海默病的同胞进行了两阶段全基因组筛查，以检测APOE以外的易感位点，并在染色体10q上鉴定出阿尔茨海默病位点。通过多个阶段的分析，他们使用 429 个同胞对获得了 3.83 的 lod 分数，接近标记 D10S1225。该基因座改变阿尔茨海默病的风险，与 APOE 基因型无关。Myers et al.（2000）估计该位点对同胞的相对风险大约与 APOE 相当。

Ertekin-Taner 等人（2000）发现，存在一个血浆淀粉样蛋白 β-42 水平高的数量性状位点，与阿尔茨海默病对应到 10q24 的同一区域。血浆淀粉样蛋白 β-42 在早发性家族性阿尔茨海默病中总是升高，在典型晚发性阿尔茨海默病患者的一级亲属中也升高。为了检测增加淀粉样蛋白 β-42 的 LOAD 位点，Ertekin-Taner 等人（2000）使用血浆淀粉样蛋白 β-42 作为替代性状，并对通过血浆淀粉样蛋白极高的 LOAD 患者鉴定的扩展阿尔茨海默病谱系进行连锁​​分析。Ertekin-Taner et al.（2000）报道了与染色体10的连锁，在81 cm处的最大对数得分为3.93，接近D10S1225。他们指出，Myers 等人（2000）在 LOAD 同胞对的全基因组筛选中获得了与同一区域的连锁。这些结果为染色体 10 上的一个新的 LOAD 基因座提供了强有力的证据，该基因座可增加淀粉样蛋白 β。

Hahs et al.（2006）通过对美国中西部的 5 个阿米什家族（其中 49 人患有迟发性痴呆或轻度认知障碍）进行连锁分析，获得了 10q22 上标记 D10S2327 的 2 点 lod 得分大于 1.5（lod 得分2.42和1.42）。结果是在假设常染色体隐性遗传的模型下获得的。

Grupe et al.（2006）报道了证据表明SORBS1基因（605264）上游10q24上的SNP rs498055之间存在遗传关联，该SNP rs498055位于核糖体蛋白S3a（RPS3A；RPS3A；RPS3A；180478），以及 6 个孤立病例对照样本中 4 个的 LOAD 风险。然而，Bertram et al.（2006）无法在两个孤立的家庭样本中证实这种关联。此外，Liang等人（2008）对3个家庭数据集和1个病例对照数据集的分析表明，rs498055与迟发性阿尔茨海默病风险增加无关。

作为隔离种群遗传研究（GRIP）计划的一部分，Liu et al.（2007）对来自荷兰西南部地区的一个隔离种群的个体进行了基因组筛选，确认了 AD 基因座位于 10q22-q24（AD6）。 ）。总体而言，多点分析揭示了 4 个显着的连锁峰和 1 个暗示性的连锁峰。Liu等人（2007）接下来测试了作为AD内表型的认知功能与由来自GRIP区域的197个个体组成的孤立样本中的连接区域中的4,173个单核苷酸多态性之间的关联。经过多次测试调整后，他们发现与 10q22-q24 认知功能显着相关。对该区域潜在致病基因的研究指出HTR7（182137）、MPHOSPH1（605498）和CYP2C（124020）簇。

Hamshere 等人（2007）通过对 3 个大型队列（总计 723 对晚发 AD 受影响的亲属对）进行全基因组分析，发现与染色体 10q21.2 上的一个基因座（D10S464 的 lod 得分为 3.3）存在关联。没有证据表明超过 1 个基因座负责与 10q21.2 的连锁，尽管该区域可能包含超过 1 个易感基因。在染色体 10 和 19 上的基因座之间观察到相互作用的证据。

通过在包含来自 567 个多重家族的 1,337 个不一致同胞对的基于家系的数据集中以及包含 483 个病例和 879 个对照的孤立病例对照数据集中，对染色体 10q 上跨越 80.2 Mb 的 SNP 进行基因分型，Liang et al.（2007）发现 22 5个候选基因中的SNP在至少1个数据集中产生了显着的关联结果，包括两个数据集中CTNNA2中的SNP（p = 0.03）。然而，结果与连锁分析并不一致，这表明染色体 10 存在比人们想象的更广泛的异质性。

Liang等人（2009）在由506个病例和558个对照组成的白种人病例对照队列中检查了染色体10上的28个基因与LOAD的关联。经多次检测校正后，2个基因中的两个SNP仍然显着：10p14-p13上的PTPLA（610467）中的rs10508533（p = 0.0022）和10q23上的SORCS1（606283）中的rs17277986（p = 0.0025）。SORC1 关联未在验证和 family-trio 数据集中复制。多因素降维与女性中SORCS1 SNP rs17277986显着相关（p = 0.00002；或，1.7）。

Reitz et al.（2011）分析了来自 6 个孤立数据集（总计 2,809 名患者和 3,482 名对照）的 SORCS1 基因中 16 个 SNP 的基因型数据。在 6 个数据集中的 5 个数据集中，SORCS1 的遗传变异与 AD 相关，但具体等位基因和关联方向不同。单 SNP 关联数据的荟萃分析在所有数据集中产生了显着的关联（p = 0.001 至 0.049）。Reitz等人（2011）利用微阵列基因表达和RT-PCR发现，与10名对照者相比，19名AD大脑的杏仁核中SORCS1的表达降低。表达水平似乎与某些疾病相关的 SNP 相关。在具有AD相关APP突变（104760.0008）的HEK293细胞中，SORCS1的过度表达导致淀粉样蛋白-β-40和-β-42的分泌显着减少，而HEK293细胞中SORCS1的抑制则增加了β-淀粉样蛋白-40的水平。研究结果表明SORCS1可以影响APP加工，Reitz等人（2011）提出SORCS1基因的变异可能与LOAD风险相关。

▼ 分子遗传学

IDE基因

Abraham等人（2001）在IDE基因中鉴定出8个单核苷酸多态性（SNP）。他们发现迟发性阿尔茨海默病与任何单个 SNP 或任何单倍型之间没有关联。

Prince等人（2003）使用SNP遗传关联策略来研究阿尔茨海默病与包含IDE基因的480-kb区域的关系。他们将这些结果解释为提供了“实质性”证据，证明 IDE 内或非常接近 IDE 的遗传变异会影响疾病风险以及与阿尔茨海默病严重程度相关的特征。

Grupe et al.（2006）报道AD与IDE基因之间没有关联。

Zou等（2010）在176名LOAD患者中测量了12个LOAD候选基因的小脑表达水平。使用564个顺式SNP进行全基因组关联分析，发现位于IDE基因3-prime末端4.2 kb处的rs7910977与IDE基因小脑表达水平高2倍之间存在显着关联（p = 2.7 x 10（-8）） 。在565名LOAD患者的联合组中，rs7910977的次要等位基因与IDE小脑表达增加1.45倍相关（p = 2.6 x 10（-5））。当将涉及 2,280 个 LOAD 病例和 2,396 个对照的 7 个孤立病例对照系列的结果合并时，rs7910977 的次要等位基因产生了保护作用（OR, 0.81；p = 0.0046）。

普劳基因

Finckh et al.（2003）指出尿激酶基因（PLAU; 191840）对应到染色体10上的AD6关键区域。他们对PLAU基因的一个常见的C/T SNP进行了基因分型，导致pro141到leu（P141L）突变（rs2227564; 191840.0001），在 347 名 LOAD 患者和 291 名对照受试者中。在整个样本以及按性别或 APOE4（107741）携带状态分层的所有子样本中，LOAD 与 CC 基因型相关。CC 基因型导致的 LOAD 优势比为 1.89。Finckh等（2003）提出PLAU是LOAD的易感基因，等位基因C（P141）是隐性风险等位基因，等位基因T（L141）具有保护作用。

Ertekin-Taner 等人（2005）在 3 个孤立的系列中发现了 PLAU 5-SNP 单倍型和 LOAD 之间的显着关联，该系列包括 204、148 和 113 名 AD 患者以及匹配的对照。10个LOAD大家族中50岁以上个体的血浆A-β-42水平也与PLAU单倍型显着相关（p = 0.005）。rs2227564 的 CT 和 TT 基因型与 LOAD 相关（p = 0.05），并且与 24 个 LOAD 扩展家族中血浆 A-β-42 的年龄依赖性升高相关（p = 0.0006）。在 Plau 基因敲除小鼠中，血浆 A-β-42 和 A-β-40 水平（但大脑中的水平没有）以年龄依赖性方式显着升高。

Grupe et al.（2006）报道AD与PLAU基因之间没有关联。

CTNA3基因

α-T-连环蛋白（CTNNA3; 607667）是β-catenin（CTNNB1；116806）。反过来，CTNNB1 与 PSEN1（104311）相互作用，后者具有许多突变，可升高 A-β-42 并导致早发家族性 AD。CTNNA3 基因定位到 AD6 区域，Ertekin-Taner 等人（2000）先前报道了该区域与 LOAD 的显着连锁。Ertekin-Taner 等人（2003）在 10 个扩展的 LOAD 家族中鉴定了 2 个处于强连锁不平衡状态的内含子 CTNNA3 SNP，它们与血浆 A-β-42 水平高度显着相关。

Grupe et al.（2006）报道AD与CTNNA3基因之间没有关联。

Miyashita 等人（2007）在一项针对 363 名日本 LOAD 患者的研究中，在第二组 336 名日本 LOAD 患者中进行了验证，发现 CTNNA3 基因内含子 9 中的 7 个 SNP（跨越约 38 kb）与晚期-女性发病AD（校正后p值为5.95 x 10（-6）至7.66 x 10（-4））。对总共 2,762 名受试者（1,313 名 LOAD 患者和 1,449 名对照）的多元逻辑回归分析表明 rs713250 与女性患者之间存在显着相互作用，但与男性患者之间没有显着相互作用。数据表明，CTNNA3 基因的变异可能通过孤立于 APOE4 等位基因的女性特异性机制影响 LOAD。

CALHM1基因

Dreses-Werringloer et al.（2008）在染色体10q24.33上的CALHM1基因（612234）中鉴定出一个394C-T SNP（rs2986017），导致pro86到leu（P86L）的取代。在 5 个孤立的病例对照人群中，包括总共 2,043 名迟发性 AD 患者和 1,361 名对照者，作者观察到该 SNP 的 T 等位基因与疾病之间存在关联（比值比为 1.44，p = 2 x 10（-10） ））。体外功能表达研究表明，多态性 P86L 通道表现出 CALHM1 诱导的钙通透性降低，导致胞质钙水平降低，以及抑制不溶性 β-淀粉样蛋白生成的能力受损。研究结果表明钙信号在 APP（104760）加工中发挥作用，并表明 CALHM1 基因的变异可能影响迟发性 AD 的易感性。

Beecham 等人（2009）无法复制 Dreses-Werringloer 等人（2008）在 510 名迟发性 AD 患者和 524 名对照者的病例对照研究中的发现。Beecham et al.（2009）尽管有足够的功效，但没有发现与 rs2986017 的关联。