阿韦利诺型角膜营养不良；CDA
ACD
阿韦利诺角膜营养不良
联合颗粒-格子角膜营养不良
颗粒状角膜营养不良，II 型；CGD2
有证据表明 Avellino 型角膜营养不良（CDA）是由编码角上皮素（TGFBI）的基因杂合突变引起的；601692）在染色体 5q31 上。
其他几种形式的常染色体显性角膜营养不良是由 TGFBI 基因突变引起的。
▼ 临床特征
Avellino角膜营养不良最早由Folberg等人（1988）描述。他们报告了 4 名临床诊断为颗粒营养不良的患者。然而，对穿透性角膜移植术后从每位患者身上取出的角膜纽扣进行病理检查，发现颗粒状和格子状角膜营养不良的特征。典型的颗粒沉积物位于每个角膜纽扣基质的前三分之一处。此外，在颗粒沉积物深处还发现了淀粉样沉积物，其组织化学和形态学上与格子状角膜营养不良的沉积物相同。尽管患者没有亲属关系，并且来自宾夕法尼亚州、马萨诸塞州和阿根廷，但这四个家庭的起源都可以追溯到意大利阿韦利诺省。
Holland等人（1992）报道了明尼苏达州的一个家庭，其起源也可追溯到意大利阿韦利诺地区，92名家庭成员中有27人患有CDA。颗粒状沉积物是最早也是最常见的表现形式。一些有颗粒状病变的患者存在格子状病变。老年患者沉积物之间存在前基质混浊，这损害了视力。针对这种情况进行穿透性角膜移植术后，在供体角膜组织中发现了复发性颗粒沉积物。对受影响患者的角膜组织进行病理检查，证实存在颗粒状营养不良中常见的透明物质以及淀粉样蛋白梭形沉积物，与 I 型角膜营养不良（122200）中所见类似。
Rosenwasser et al.（1993）报道了CDA家族成员的表型变异。来自6个无血缘关系家庭的40名患者的视力范围为20/20至20/400。颗粒间质病变在生命早期就达到了成熟的数量和大小，呈灰色、面包屑状或浅表，呈环形和平面分布。晶格成分逐渐出现，在生命的后期开始和成熟。晶格和颗粒变化的比例差异很大，即使在单个同胞中也是如此。存在复发性角膜糜烂，但不常见。主观抱怨包括眩光和夜视能力下降。1 名患者需要进行穿透性角膜移植术来恢复视力。
Kennedy 等人（1996）介绍了一名 54 岁爱尔兰本土血统女性的病例，她没有意大利血统史，患有 I 型格子型营养不良症和粒状营养不良症。
Akiya等人（1999）报道了2名日本患者，其临床表现和组织病理学检查均符合颗粒状和格子状营养不良。他们得出的结论是，颗粒格状角膜营养不良的地理分布范围比之前提出的更广泛，并建议这种疾病不应以地理区域命名。
Meallet et al.（2004）报道了第一位患有阿韦利诺角膜营养不良的非裔美国人的异常临床特征。患者双眼前角膜基质有多处碎屑样混浊。这些病变的深处有许多微弱的星状格子病变。角膜刮片证实存在马松三色和刚果红阳性上皮下沉积物。此外，还存在类似涡旋营养不良（verticillata）的表面变化以及角膜前表面突出的大颗粒沉积物。该患者为TGFBI基因错义突变杂合子（601692.0004）。
▼ 临床管理
Jun等人（2004）报道了7例CDA患者，每位患者均为TGFBI基因突变杂合子，由于近视激光原位角膜磨镶术（LASIK）导致病情恶化。作者得出结论，LASIK 增加了视觉上显着的角膜混浊的沉积，并且对于 CDA 患者是禁忌的。
▼ 测绘
Stone等（1994）通过对Avellino营养不良症原有4个家系的连锁分析，将致病基因定位到染色体5q。随后对 2 个格子状角膜营养不良家族和 2 个典型颗粒状角膜营养不良家族的连锁分析也揭示了与相同标记的显着连锁。因此，3种临床和组织病理学上不同的表型中的每一种都孤立地与5q相关。使用所有 114 名受影响患者的最大组合 Lod 评分为 28.6（标记物 D5S393）。14 个淀粉样蛋白相关基因均未对应到染色体 5。
▼ 分子遗传学
Munier et al.（1997）发现角上皮蛋白突变导致四种5q31连锁的常染色体显性角膜营养不良：Groenouw I型（CDGG1；121900），Thiel-Behnke型（CDTB；602082），格子营养不良I型（CDL1；122200）和CDA。他们研究了 6 个家庭，其中角膜进行性混浊导致严重的视力障碍。6个家族均发现错义突变，突变均发生在2个精氨酸密码子的CpG二核苷酸处：arg555变为trp（R555W；601692.0001）在1个CDGG1家族中，arg555变为gln（R555Q; 601692.0002）在1个CDTB家族中，arg124变为cys（R124C；601692.0003）在2个CDL1家族中，arg124为他的（R124H; 601692.0004）在2个CDA系列中。由于后两种疾病的特点是淀粉样蛋白沉积，Munier et al.（1997）得出结论，arg124突变的角上皮蛋白形成淀粉样蛋白中间体，沉淀在角膜中。他们表示，他们的数据建立了 5q31 相关角膜营养不良的共同分子起源。
Okada等人（1998）报道了来自4个日本家庭的5名患者出现严重的角膜营养不良表型。病程以青少年发病为显着，受影响的角膜以浅表基质层汇合的圆形混浊为显着。所有 5 名患者均为 R124H 角化上皮蛋白突变纯合子，该突变也导致 CDA。对 2 名患者的角膜组织进行组织病理学检查，结果显示颗粒状、杆状沉积物。没有描述淀粉样蛋白或晶格样变化。作者得出结论，纯合 R124H 角化上皮蛋白突变是导致这种严重的颗粒性角膜营养不良变体的原因。
Kim et al.（2002）研究了野生型和突变型TGFBI蛋白的分子特性：特别是arg124-to-leu（R124L；601692.0007），R124C、R124H、R555W 和 R555Q 突变常见于 5q31 相关角膜营养不良。他们发现这些突变并没有显着影响培养的角膜上皮细胞中的纤维结构、与其他细胞外基质蛋白的相互作用或粘附活性。此外，突变显然产生了与野生型TGFBI相似的降解产物。TGFBI聚合形成纤维状结构，并与I型胶原蛋白（见120150）、层粘连蛋白（见150320）和纤连蛋白（135600）强烈相互作用。突变并没有显着影响这些特性。这些结果表明，TGFBI 的突变形式可能需要其他角膜特异性因子才能形成 5q31 相关角膜营养不良中所见的异常积累。
▼ 群体遗传学
Mashima等（2000）评估了164名无血缘关系的日本常染色体显性角膜基质营养不良患者中TGFBI基因突变的发生率：72%携带与CDA相关的R124H突变；14% 的人患有与 I 型格子状角膜营养不良相关的 R124C 突变；6% 的人有与 IIIA 型格子状角膜营养不良相关的 pro501 至 thr 突变（P501T；601692.0005）。作者得出的结论是，根据遗传发病机制对角膜营养不良进行分类可能比使用临床或组织学结果更合适。
Avellino角膜营养不良表现出等位基因同质性，其中TGFBI基因中的R124H突变（601692.0004）是大多数病例的原因。I 型和 II 型已在纯合日本患者中描述：I 型是前基质中存在的点状混浊，其中病变融合，而 II 型是前基质中的网状混浊，具有圆形半透明空间。杂合子同胞没有表现出变化（Tsujikawa et al., 2007）。Tsujikawa等（2007）在14名患者中发现两种类型ACD之间TGFBI基因序列没有差异。所有纯合子患者均携带 R124H 突变。作者与正常对照相比发现了7个单核苷酸多态性（SNP）。所有 14 名纯合患者的每个 SNP 都是纯合子，这意味着所有患者都具有相同的单倍型。对 45 名杂合 ACD 患者的分析显示，每个 SNP 和 ACD 的疾病等位基因之间存在很强的连锁不平衡。Tsujikawa等人（2007）将这些结果解释为表明Avellino角膜营养不良中TGFBI的等位基因同质性是由创始人效应引起的，而不是突变热点。正如Munier等人（1997）所指出的，其他TGFBI相关的角膜营养不良已被发现具有显着的等位基因同质性，并且可能同样具有奠基者效应的基础：I型角膜营养不良（122200）是由TGFBI突变R124C（601692.0003）；角膜营养不良，Groenouw I型（121900）主要由TGFBI（601692.0001）的R555W突变引起；Thiel-Behnke型角膜营养不良（602082）主要由TGFBI（601692.0002）的R555Q突变引起；如上所述，大多数Avellino角膜营养不良是由R124H突变（601692.0004）引起的。
而在欧洲国家，阿韦利诺角膜营养不良仅占与 TGFBI 突变相关的遗传性角膜营养不良的 12%，其中一些家族的祖先可追溯到意大利阿韦利诺省（Munier et al., 2002）。此外，在日本人中，Avellino 角膜营养不良是遗传性角膜营养不良的最常见形式，占 TGFBI 相关角膜营养不良的 72%（Mashima et al., 2000）。
