结核分枝杆菌，易感性

分枝杆菌易感性、预防措施，包括

对结核分枝杆菌（TB）的易感性与许多基因的变异有关。结核病流行地区的病例对照研究指出HLA（见142800）、NRAMP1（600266）、维生素D受体（VDR；601769）、甘露糖结合蛋白（MBL2；154545），以及细胞因子诱导的SH2含蛋白（CISH；602441）基因与结核病易感性有关（Mitsos et al., 2003, Khor et al., 2010）。CD209（604672）和MCP1（CCL2）的变异；158105）基因也与结核病易感性相关。结核病易感位点已定位至染色体2q35（MTBS1; 607949），靠近NRAMP1，染色体8q12-q13（MTBS2; 611046）和20q13.31-q33（MTBS3；612929）。X染色体连锁对结核病的易感性也被提出（MTBSX; 300259）。预防结核病与 TIRAP（606252）、IFNG（147570）和 IFNGR1（107470）基因中的 SNP 相关。

▼ 说明

结核分枝杆菌潜伏感染约三分之一的人类，其程度仅次于人类免疫缺陷病毒（HIV；参见 609423）作为全球主要的传染性死亡原因。控制结核感染的障碍包括 6 至 9 个月的漫长治疗方案、耐药性、缺乏高效疫苗以及对控制传染性和疾病进展的因素不完全了解。尽管只有 10% 的结核分枝杆菌感染者会发展为活动性疾病，但与结核病易感性或耐药性相关的免疫反应尚不清楚。此外，尚不清楚为什么有些人会遗传结核病并扩散到脑膜和中枢神经系统，而大多数人的肺部有局限性疾病。多项研究表明宿主遗传因素影响结核病的易感性和耐药性（Berrington 和 Hawn 综述，2007 年）。

▼ 发病机制

Price等（2001）检测到成人结核性脑膜炎患者脑脊液中每个白细胞的MMP9（120361）浓度明显高于细菌性或病毒性脑膜炎患者。体外研究表明，不需要活杆菌来刺激 MMP9 的产生。与MMP9表达的变化相反，MMP2（120360）和金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP1；305370）组成型表达，后者不对抗MMP9活性。MMP9 活性升高与结核性脑膜炎患者的意识不清、精神错乱、局灶性神经损伤和死亡有关。

Geijtenbeek et al.（2003）发现DCSIGN（CD209；604672）通过糖脂分枝杆菌细胞壁成分ManLAM捕获并内化完整的牛分枝杆菌BCG或无毒力结核分枝杆菌。bacilli 和 ManLAM 均靶向溶酶体，并与未成熟 DC 中的 LAMP1（153330）共定位。针对 DCSIGN 的抗体可阻断 DC 的 BCG 感染。分泌的ManLAM与DCSIGN的结合阻止了分枝杆菌或LPS诱导的DC成熟并诱导IL10（124092）的产生，表明DCSIGN-ManLAM相互作用可能干扰TLR介导的信号传导和抗炎反应的发展。Geijtenbeek et al.（2003）提出结核分枝杆菌可能以DCSIGN为靶标来感染DC并下调DC介导的免疫反应。

Tailleux等（2003）表明结核分枝杆菌与DCSIGN结合后进入DC，而结核分枝杆菌的主要巨噬细胞受体CR3（参见ITGAM；120980）和MRC1（153618）在DC感染中仅发挥次要作用。流式细胞术和组织病理学分析显示，未感染患者的肺 DC 和结核分枝杆菌感染的淋巴结肉芽肿细胞上表达 DCSIGN。

Tailleux等人（2005）通过对结核病、哮喘、结节病患者和对照个体的支气管肺泡灌洗细胞进行流式细胞术分析，发现大多数结核病患者的肺泡巨噬细胞表达DCSIGN，而在肺结核患者的细胞中几乎检测不到凝集素。其他科目。FACS、RT-PCR 和 ELISA 分析表明，结核分枝杆菌感染通过孤立于 TLR4（603030）、IL4（147780）和 IL13（147683）的机制诱导 DCSIGN 表达。免疫组织化学分析显示，肺区域的细菌浓度富含表达 DCSIGN 的肺泡巨噬细胞。结合实验表明，与 DCSIGN 阴性细胞相比，表达 DCSIGN 的肺泡巨噬细胞是结核分枝杆菌的优先靶标。Tailleux et al.（2005）没有在支气管肺泡灌洗液中检测到IL10，也没有在感染细胞中检测到IL10的诱导。

结核分枝杆菌（Mtb）在疾病症状出现之前，甚至在有效治疗之后，就可以在宿主体内的未知生态位中持续存在。潜伏性结核病是活动性疾病的主要危险因素。Das et al.（2013）假设骨髓干细胞（BMSCs），包括造血干细胞（HSCs）和间充质干细胞（MSCs），可能提供理想的保护生态位，因为它们存在于感染人类的结核病肺肉芽肿中和老鼠；更新自己；拥有药物外排泵，如ABCG2（603756）；仅产生低水平的活性氧；是静止的；并存在于骨髓中免疫特权的微环境中。Das等（2013）通过筛选表达CD133（604365）标志物的BMSCs和多个BMSC亚群，发现未分化的CD271（NGFR；162010）阳性/CD45（151460）阴性MSC，但CD34（142230）阳性/CD45阳性HSC不容许并耐受Mtb。小鼠实验表明，即使处于非复制状态，Mtb 也存在于骨髓和肺部的 MSC 中，尤其是肺 MSC 的 ABCG2 阳性侧群中。对成功完成结核病监测治疗的患者进行的研究表明，可以从 CD271 阳性/CD45 阴性骨髓 MSC 中分离出 Mtb DNA，以及某些患者中的活 Mtb。Das et al.（2013）提出CD271阳性骨髓间充质干细胞可以为休眠的Mtb提供长期的保护生态位。

Kubler等人（2016）通过转录组分析发现，多种胶原蛋白降解酶，包括Mmp1（120353）、Mmp13（600108）、Mmp14（600754）、Cma1（118938）和Ctsk（601105）在细胞中高度上调。兔空洞结核病模型。通过 RT-PCR 和免疫组织化学分析评估，Ctsk 是空洞组织和肉芽肿组织中表达最上调的 I 型胶原酶，作者指出，它在内部和外部切割 I 型胶原的能力是独一无二的（参见 COL1A1, 120150）螺旋区域。在患有终末空洞的兔子中，CICP 和游离尿脱氧吡啶啉（I 型胶原蛋白的周转产物）的血清水平升高，而尿螺旋肽降低。腔壁组织中Col1a1、Col1a2（120160）和Col3a1（120180）表达增加。免疫组织化学分析表明，结核病患者肺部病灶周围和空腔表面的单核和多核巨细胞中存在 CTSK 表达。与健康对照相比，活动性结核病患者的血浆 CTSK 显着升高。Kubler et al.（2016）提出CTSK介导的胶原蛋白降解在结核病空洞形成中发挥重要作用。

Berg等人（2016）通过斑马鱼基因筛选发现了转录共调节因子Snapc1b（600591）中的一个突变，该突变导致对海分枝杆菌高度敏感。Snapc1b突变体的RNA测序分析显示组织蛋白酶B（CTSB；116810）和L（CTSL；116880）。突变的巨噬细胞积累未消化的溶酶体物质，破坏内吞循环并损害巨噬细胞迁移和吞噬垂死细胞和细胞碎片。具有溶酶体储存的巨噬细胞不能迁移到在结核性肉芽肿中经历凋亡的分枝杆菌感染的巨噬细胞。未吞噬的凋亡巨噬细胞发生继发性坏死，导致肉芽肿破裂并增加分枝杆菌生长。支气管肺泡灌洗分析表明，这种表型可以在人类吸烟者身上重现，而吸烟者患结核病的风险增加。吸烟者的肺泡巨噬细胞会积聚烟草烟雾颗粒，但不会迁移到结核分枝杆菌。戒烟改善了病情，戒烟者的肺泡巨噬细胞几乎与不吸烟者的细胞一样迁移到结核分枝杆菌。同样，来自戈谢病（参见230800）患者的巨噬细胞也存在迁移缺陷，这些患者更容易受到感染，包括分枝杆菌。Berg等人（2016）得出结论，杀菌第一反应巨噬细胞的失能可能导致吸烟者对结核病的易感性。

Wu et al.（2019）发现结核分枝杆菌感染增强MDR1（ABCB1；171050）在单核细胞源性巨噬细胞（MDM）和感染小鼠肺部的表达。人类巨噬细胞中 MDR1 的上调需要结核分枝杆菌和 Esx1 分泌系统释放的毒力因子。结核分枝杆菌感染增强了MIR431（611708）的表达，从而导致MIR431介导的HSF1（140580）抑制并增加了MDM中MDR1的表达。MDR1表达的增强增加了巨噬细胞中抗结核药物的排出，降低了细胞内有效的最低抑制浓度，并促进了抗生素治疗期间结核分枝杆菌的存活。

Behr et al.（2010）回顾了几项研究，这些研究涉及剧毒分枝杆菌刺激抗炎分子和抑制自噬作为逃避宿主免疫系统的手段。

▼ 诊断

Gopal等（2013）通过RT-PCR和免疫组织化学分析证明，与潜伏性结核感染相比，患有活动性结核的恒河猴和人类的S100A8（123885）和表达S100A8的中性粒细胞水平升高。另外，血清S100A8/S100A9（123885/123886）、IP10（CXCL10）水平；147310），以及中性粒细胞和角质形成细胞趋化剂KC（CXCL1；155730）与潜伏性结核感染相比，活动性结核感染增加。Gopal等（2013）提出，S100A8/S100A9的血清水平以及KC等趋化因子可以作为结核病期间肺部炎症的替代标志物，并可以预测结核病潜伏性结核感染患者发展为活动性结核病。 - 流行、高危人群。

▼ 遗传

Abel 和 Casanova（2000）回顾了临床结核病遗传易感性的证据。从已发表的报告中，他们认识到稀有个体的因果易感性与一般人群的不确定易感性之间存在差距。他们认为，结核病遗传易感性的这两个方面并不冲突，而是可能代表连续谱的两端。

▼ 测绘

Bellamy等人（2000）对136个非洲家族进行了两阶段全基因组连锁研究，寻找人类基因组中含有结核病易感基因的区域。他们使用了包含 2 个全同胞的同胞对家庭，他们都患有临床结核病。对于任何含有主要结核病易感基因的染色体区域，受影响的同胞对继承相同亲本等位基因的程度远远超出了偶然的预期。在第一轮筛选中，来自冈比亚和南非的 92 对同胞对中包含了 299 个信息丰富的遗传标记，涵盖了整个人类基因组。在此过程中，他们鉴定了 7 个染色体区域，这些区域显示出与临床结核病共遗传的临时证据。来自这些地区的 22 个标记在来自同一国家的第二组 81 个同胞对中进行了基因分型。15q11-q13 和 Xq（300259）上的标记显示出与结核病相关的暗示证据（lod 分别为 2.00 和 1.77）。X染色体易感基因可能导致在许多不同人群中观察到的男性结核病患者过多。

Cervino et al.（2002）测试了 15q11-q13 染色体区域的 10 个微卫星标记和 5 个位置候选基因，以确定从父母到受影响后代的随机遗传偏差。发现与 UBE3A 基因（601623）中 7 bp 缺失存在显着相关性（P = 0.01）。然后在更大范围的结核病家庭中进一步评估了这种多态性，其中包括 44 个几内亚家庭和 57 个来自南非的家庭。使用精确对称性检验对所有家系中的缺失与结核病之间的关联进行测试，进一步支持了这种关联（总体 P = 0.002）。作者认为 UBE3A 或紧邻的基因可能是结核病易感基因座。

小鼠染色体 11 的一个区域与人类染色体 17q11-q21 同线，已知携带巨噬细胞内病原体的易感基因。为了检查人类的这一区域，Jamieson 等人（2004）研究了来自巴西的 92 个多发性结核病家庭（627 人）和 72 个多发性麻风病家庭（246300）（372 人）。使用 16 个微卫星进行的多点非参数分析显示，麻风病在 D17S250 和 D17S1795 有 2 个连锁峰，结核病在 D17S250 有一个连锁峰。组合分析显示 D17S250 处存在显着连锁，相当于等位基因共享 lod 得分为 2.48（p 为 0.0004）。Jamieson et al.（2004）在候选基因中分型了49个信息丰富的SNP，对家族聚类具有稳健性的基于家族的等位基因测试显示4个基因与结核病易感性显着相关：NOS2A（163730）、CCL18（603757）、CCL4（182284））、STAT5B（604260），间隔最大可达数Mb。使用病例/伪对照数据集进行的逐步条件逻辑回归分析表明，4 个基因贡献了单独的主效应，与染色体 17q11.2 上的一组易感基因一致。

Miller 等人（2004）在对巴西 38 个多病例结核病家系（349 个个体）进行的两阶段全基因组扫描中发现了与染色体 10q26.13、11q12.3 和 20p12.1 连锁的暗示证据。这些区域的峰值 lod 分数分别为 1.31（p 为 0.007）、1.85（p 为 0.0018）和 1.78（p 为 0.0021）。

Cooke等人（2008）利用混合种族起源的南非人和来自马拉维北部的非洲人中受结核病影响的同胞对的全基因组连锁和位置作图，在染色体6p21-q23和20q13.31上确定了2个新的推定结核病易感位点-q33（MTBS3；612929）。后一个基因座的单点 lod 得分非常显着，为 3.1。

有关 TST1 的信息，请参阅 613636，TST1 是染色体 11p14 上的一个基因座，与结核菌素皮试（TST）反应性缺失相关。

有关 TST2 的信息，请参阅 613637，TST2 是染色体 5p15 的数量性状基因座，用于以毫米为单位测量 TST 反应性。

▼ 分子遗传学

关于结核病易感性的种族差异的研究有大量证据（Stead et al., 1990；Stead，1992）和双胞胎研究（Comstock，1978；Bellamy et al., 1998）认为宿主遗传因素对于确定结核分枝杆菌感染的易感性以及随后临床疾病的发展非常重要。Bellamy等人（1998，1999）在冈比亚进行的一项包括800多名受试者的大型病例对照研究表明，NRAMP1和VDR的基因变异与涂阳肺结核有关。然而，总的来说，这些只能占双胞胎研究表明的总体遗传成分的一小部分。

Selvaraj et al.（2004）提出的证据表明VDR基因的多态性可能导致脊髓结核。

Bornman 等人（2004）对冈比亚、几内亚和几内亚比绍的结核病患者、对照者和家庭的 VDR SNP FokI、BsmI、ApaI 和 TaqI 进行了基因分型。通过对家庭数据的遗传不平衡分析，他们发现结核病与 SNP 组合 FokI-BsmI-ApaI-TaqI 和 FokI-ApaI 存在显着的全局关联，这是由 FokI F 和 ApaI A 等位基因组合向受影响后代的遗传增加所驱动的。病例对照分析显示 TB 和 VDR 变异之间没有显着关联。Bornman et al.（2004）得出结论，VDR 变异与结核病易感性之间存在单倍型而非基因型关联。

Mitsos et al.（2003）指出，只有一小部分接触结核分枝杆菌的个体会发展为活动性结核病，并且在这些个体中观察到广泛的临床疾病严重程度。全面疾病的出现部分取决于微生物毒力决定因素以及环境和宿主因素，例如社会条件和免疫状态，最关键的是同时存在艾滋病毒感染。Casanova 和 Abel（2002）已充分记录了人类对结核病易感性的一个重要遗传因素，它影响着易感性本身、疾病进展和最终结果。这种遗传成分得到了流行病学数据的支持，这些数据表明易感性存在种族差异以及家族聚集。对没有这种感染祖先经历的孤立人群中的首次接触流行病的研究、卡介苗疫苗接种试验期间意外注射强毒结核分枝杆菌的生存数据（吕贝克灾难），以及双胞胎研究显示同卵双胞胎中结核病的一致率较高与异卵双胞胎的比较提供了令人信服的证据，证明宿主基因影响结核分枝杆菌感染的结果（Kallmann and Reisner, 1943；西蒙兹，1963；康斯托克，1978）。IFN-γ受体1基因（IFNGR1；107470）已在家族性全身性 BCG 感染和非典型分枝杆菌家族性播散性感染中得到证实（见 209950）。同样，白细胞介素 12 受体（IL12RB1；IL12RB1；）的罕见突变也证明了对分枝杆菌感染的易感性。601604）和白细胞介素12B（IL12B; 161561）。

Ozbek et al.（2005）报道了一名11岁的土耳其女孩患有IL12RB1缺陷和严重的腹部结核。她是健康的近亲父母的第四个孩子。与她的父母和同胞一样，她没有因接种卡介苗而产生不良影响，也没有分枝杆菌病或其他细胞内传染病的家族史。患者没有表现出对抗原加 IL12 的反应而产生 IFNG（147570）增加。Ozbek et al.（2005）在IL12RB1基因中发现了一个纯合剪接位点突变，该突变导致外显子9（601604.0006）的跳跃。他们的结论是，对于患有异常严重结核病的儿童，即使他们没有弱毒力分枝杆菌或沙门氏菌的个人或家族感染史，也应考虑诊断为 IL12RB1 缺乏症。

Soborg等人（2003）检查了109名临床结核病患者和250名对照者的MBL基因型和血清MBL水平。一个染色体上具有与低功能血清 MBL 相关的变异 MBL 结构等位基因和另一个染色体上具有低表达启动子多态性的正常 MBL 结构等位基因的杂合子似乎对临床结核病具有相对保护作用，而与高 MBL 表达和导致 MBL 缺陷的基因型则不然。Soborg et al.（2003）提出，低血清MBL可能通过限制补体激活和补体受体对杆菌的摄取来预防结核病。在没有MBL的情况下，杆菌可以直接被甘露糖受体（例如MRC1；153618）。

Barreiro 等人（2006）检查了 351 名结核病患者和 360 名来自南非有色人种（历史上源自科伊桑人、马来西亚人、班图人和欧洲人后裔）的健康对照者的 CD209 多态性，这些人生活在报告发病率最高的社区中世界上结核病的发病率。他们鉴定出2个CD209启动子变体，-871A（604672.0002）和-336G（604672.0001），它们与结核病风险增加相关。包括-871G和-336A在内的8个SNP的一种单倍型与对照组显示出高度显着的相关性。对撒哈拉以南非洲、欧洲和亚洲人群的进一步分析表明，保护性 -336A 和 -871G 等位基因在欧亚人中的出现频率高于非洲人。Barreiro et al.（2006）提出，欧洲结核病接触时间更长、强度更大，可能对该人群产生了更强的选择压力，并可能对其他病原体（如艾滋病毒和登革热）感染的易感性产生影响（参见614371）。

Malik et al.（2006）报道了编码表面活性剂肺相关蛋白A1（SFTPA1；SFTPA1；178630）和埃塞俄比亚人群对结核病的易感性。作者认为多态性可能影响剪接和/或 mRNA 成熟。Malik 等人（2006）指出，Floros 等人（2000）先前报道了墨西哥人群中 SFTPA1 多态性与结核病之间的关联。

Goldfeld等人（1998）证明HLA-DQB1（604305）的*0503等位基因与柬埔寨患者的结核病易感性之间存在显着相关性。这似乎是第一个被识别的与临床结核病发展相关的基因。

Delgado等人（2006）在一项针对436名柬埔寨结核病患者的研究中发现，结核病易感性与HLA-DQB1的asp57等位基因纯合性显着相关。结核分枝杆菌的两种免疫原性蛋白 Esat6 和 Cfp10 与 asp57 的结合不如与 ala57 的结合。当抗原呈递细胞表达 asp57 而不是 ala57 时，将这些结核蛋白呈递给 T 细胞会导致 IFNG 的产生显着减少。Delgado et al.（2006）得出结论，HLA-DQB1在宿主对结核病的免疫反应中发挥作用。

Flores-Villanueva等（2005）发现-2518A-G SNP（158105.0003）的-2518G等位基因杂合或纯合的墨西哥人患活动性肺结核的风险分别增加2.3倍和5.4倍。在韩国患者中，风险增加分别是 2.8 倍和 6.9 倍。

Thye et al.（2009）在来自加纳、西非的 2,000 多名肺结核病例、2,300 多名健康对照者和 332 个受影响的核心家庭以及 1,400 多名结核病患者和 1,500 多名对照者中确定了 -2518 基因型和其他 MCP1 变异体来自俄罗斯。与Flores-Villanueva et al.（2005）的报告相反，MCP1 -2518（rs1024611）在病例与对照中与结核病耐药性显着相关（比值比（OR）0.81，校正P值（Pcorr）= 0.0012）和核心家庭（OR 0.72，Pcorr = 0.04）与疾病易感性无关，而在俄罗斯样本中没有发现相关证据（P = 0.86）。这些和其他结果不支持 MCP1 -2518 与 TB 的关联。在加纳人群中，对另外 8 个 MCP1 多态性进行了基因分型。MCP1 -362C 与病例对照组（OR 0.83，Pcorr = 0.00017）和受影响家庭（OR 0.7，Pcorr = 0.004）中的结核病耐药相关。连锁不平衡（LD）和逻辑回归分析表明，在加纳人中，这种效应完全是由于MCP1 -362 变异引起的，而-2518 的效应可能部分由其LD 与-362 解释。

对小鼠的研究（Flynn et al., 1995）和对接受英夫利昔单抗（remicade）治疗类风湿性关节炎（180300）或克罗恩病（参见 IBD1, 266600）的患者的观察（Keane et al., 2001）表明，抗体- TNF（191160）介导的中和作用会增加结核病的易感性。然而，过量的TNF可能与严重的结核病病理有关（Barnes et al., 1990）。Stein等人（2005）利用路径和分离分析并控制环境差异评估了乌干达结核病患者的TNF分泌水平。结果表明，由于一个主要基因，结核病中的 TNF 表达受到强烈的遗传影响，并且可能存在杂合子优势。共享环境对结核病中 TNF 表达的影响很小。Stein et al.（2005）得出结论，TNF 表达是结核病的一种内表型，可能会增加检测疾病易感位点的能力。

作为乌干达人群结核病易感性中间表型模型，检查 TNF 水平对结核分枝杆菌培养物滤过抗原的反应的研究的后续行动，Stein 等人（2007）通过位置候选连锁研究了与 TNF 调节相关的基因其次是基于家族的 SNP 关联分析。他们发现IL10、IFNGR1和TNFR1（TNFRSF1A；191190）基因与结核病和肿瘤坏死因子相关。这些关联与活动性结核病有关，而不是对潜伏感染的易感性。

为了验证IFNG（147570）多态性与结核病易感性相关的假设，Rossouw等人（2003）进行了两项孤立研究。在一项针对 313 例结核病病例的病例对照研究中，他们注意到多态性（+874A-T；+874A-T；147570.0002）在南非人群中 IFNG 和预防结核病的作用（p = 0.0055）。这一发现在一项以家庭为基础的研究中得到了重复，其中对 131 个家庭进行了传递不平衡检验（p = 0.005）。转录因子NF-kappa-B（NFKB1; 164011）优先与 +874T 等位基因结合，该等位基因在对照中过多，表明 IFNG 和表达的遗传决定变异可能对结核病的发展很重要。

在对来自 3 个西非国家（冈比亚、几内亚比绍和几内亚科纳克里）的 682 名结核病患者和 619 名对照者进行的病例对照研究中，Cooke 等人（2006）观察到，结核病患者中 IFNG +874AA 基因型的出现频率高于结核病患者。控制，但趋势不具有统计显着性。然而，+874A-T SNP 与其他 2 个 SNP（-1616G-A 和 +3234T-C）存在强连锁不平衡，并且 -1616GG 和 +3234TT 基因型均与结核病显着相关。对较小的冈比亚人口样本进行的单倍型分析表明，假定与结核病相关的 3 个等位基因均在最常见的西非单倍型上发现，尽管该单倍型存在过度遗传，但与该较小人群中的疾病并无显着相关性。Cooke等（2006）还发现IFNGR1（107470）启动子-56C-T SNP（107470.0012）的-56CC基因型与预防结核病有关。未观察到 IFNGR2 基因中的 SNP 与结核病相关（147569）。Cooke等（2006）得出结论，IFNG和IFNGR1的遗传变异在结核病易感性中起着重要作用。

Khor等人（2007）发现，在几个不同的研究人群中，TIRAP基因（606252.0001）的ser180处亮氨酸取代的杂合性与对包括结核病在内的4种传染病的预防孤立相关。

免疫相关的 GTPase IRGM（608212）是先天免疫反应的介质并诱导自噬。Intemann 等人（2009）通过对加纳 2,010 名 HIV 血清阴性结核病患者和 2,346 名健康对照者进行病例对照研究，检查了 IRGM 基因的变异。他们发现-261C-T（rs9637876）纯合性存在关联趋势，该纯合性位于IRGM启动子区的Alu序列内，与结核病保护有关。IRGM -261TT 与预防结核分枝杆菌引起的结核病显着相关（OR = 0.79；P = 0.017），但不是来自非洲分枝杆菌（一种仅限于西非的菌株）或牛分枝杆菌。分枝杆菌基因型的进一步分层显示，与-261TT相关的保护仅适用于欧美（EUAM）谱系的结核分枝杆菌携带者（OR = 0.63；标称 P = 0.0004；修正后的 P = 0.0019），但不适用于来自东非-印度、北京或德里谱系的结核分枝杆菌携带者。结核分枝杆菌分支的 EUAM 谱系（但其他菌株没有）具有编码酚糖脂的受损基因。未发现杂合-261CT 基因型携带者之间存在关联。预计-261T IRGM变体会破坏多个转录因子结合位点，荧光素酶分析显示，与-261C IRGM变体相比，-261T IRGM变体的表达显着增加，表明成熟IRGM蛋白的表达增强。Intemann等人（2009）提出IRGM和自噬在防止EUAM菌株自然感染中发挥作用，并且表达分枝杆菌酚糖脂的结核分枝杆菌谱系抑制涉及自噬的先天免疫反应。

鉴于白三烯 A4 水解酶（LTA4H；151570），Tobin et al.（2010）假设LTA4H多态性可能改变对导致结核病和麻风病的人类分枝杆菌感染的反应（见609888）。对 692 名越南 HIV 血清阴性肺结核和脑膜结核患者与 759 名健康对照进行比较，发现结核患者中 6 个 LTA4H SNP（rs1978331、rs17677715、rs2247570、rs2660898、rs2660845 和 rs2540475）杂合子较少。比较结核病患者和对照者中杂合子与纯合子的频率，所有 6 个 SNP 的比值比（OR）均小于 1。调整多重比较后，杂合性与较低结核病发病率的相关性在 rs1978331 和 rs2660898 上显着（Bonferroni 校正后，P 分别为 0.011 和 0.0003），LTA4H 中具有常见次要等位基因频率的 2 个基因内 SNP。在 53 名 rs1978331 和 rs2660898 杂合的脑膜结核患者中，只有 4% 的人在诊断后 300 天内死亡。相比之下，这些 SNP 纯合的 156 名脑膜结核患者的死亡率为 16%。对来自尼泊尔的335名少菌性麻风病患者、121名患有结节性麻风红斑（ENL）的多菌性（MB）麻风病患者和443名无ENL的多菌性麻风病患者进行的评估表明，LTA4H rs1978331和rs2660898的杂合性与无结节性红斑（ENL）的MB麻风病的较低发病率显着相关。 ENL（RS1978331 的 OR = 0.62 和 P = 0.001，RS2660898 的 OR = 0.70 和 P = 0.021）。Tobin等人（2010）得出结论，LTA4H杂合性与预防结核感染、降低严重结核感染患者的死亡率以及预防暴露个体发展为严重麻风病有关。他们提出，LTA4H 杂合性可能反映了促炎类花生酸和抗炎类二十烷酸（分别为 LTB4 和 LXA4）的最佳平衡或变阻器机制，并且根据 LTA4H 基因型调节脂氧素可能会为患有以下疾病的患者带来更好的结果：结核性脑膜炎。

Ogus 等人（2004）通过对土耳其 151 名结核病患者和 116 名对照者进行的回顾性病例对照研究发现，TLR2 基因中非同义 2258G-A SNP 的携带者患结核病的风险增加，该 SNP 导致 arg753-to -gln（R753Q；603028.0003）替代。AA 纯合子和 GA 杂合子患结核病的风险分别高出 6.0 倍和 1.6 倍。Ogus et al.（2004）得出结论，TLR2 中的 R753Q 取代可能会影响结核病的易感性和严重程度，并建议需要进行更大规模的研究来澄清这个问题。

Velez 等人（2009）对 279 名非裔美国人和 198 名白种人结核病患者以及 166 名非裔美国人和 123 名白种人对照进行混合病例对照关联分析，确定了 NOS2A 中的 10 个 SNP 与非裔美国人的结核病相关，但与白种人的结核病无关。此外，他们还鉴定了 NOS2A、IFNGR1 和 TLR4 中的 SNP 之间的基因-基因相互作用。Velez等人（2009）提出，NOS2A变异可能导致非洲人后裔的结核病易感性，并且这些变异可能与IFNGR1和TLR4中的SNP协同作用。

Shah等人（2012）通过对671名越南结核病患者和760名脐带血对照进行候选基因病例群体研究，发现TOLLIP基因（606277）中的rs3750920和rs5743899的次要等位基因与对结核病的保护和易感性相关。 TB 分别（分别为 p = 7.03 x 10（-16）和 p = 6.97 x 10（-7））。Shah等（2012）得出结论，TOLLIP对TLR通路的调节对于结核病的易感性至关重要。

张等人（2014）在2个孤立的中国结核病人群和2组孤立的健康对照（总共1,799个结核病例和1,707个对照）中检查了4个具有潜在调节作用的IL1B（147720）SNP的基因型分布。他们发现只有-31C-T SNP的T等位基因的频率（147720.0001；在活动性结核病（肺结核和肺外结核）患者中，IL1B 启动子中的 rs1143627）显着较高。高分辨率计算机辅助断层扫描分析表明，-31T 等位基因比 -31C 等位基因与更严重的肺结核相关。用Mtb抗原刺激单核细胞会产生更高量的IL1B蛋白和mRNA，但不会产生IL1R拮抗剂（IL1RN；147679），在携带-31TT或-31TC的健康对照中与携带-31CC的对照。用 Mtb 抗原刺激外周血单核细胞（PBMC），对照组中 IFNG 或 IL17（603149）的产生没有显着差异；然而，在携带-31TT的结核病患者中，刺激与较高的IFNG产生相关。对活动性结核病患者支气管肺泡灌洗液的分析表明，较高的 IL1B 产量与较高的中性粒细胞募集相关。EMSA supershift分析检测到CEBPA（116897）和PU.1（SPI1）更高的结合；165170）-31T寡核苷酸与-31C寡核苷酸的比较。张等人（2014）得出结论，与-31T相关的较高的IL1B产生和中性粒细胞募集会导致结核病易感性增加、组织损伤性炎症反应和加速疾病进展。

Salie 等人（2014）利用直接测序技术，对 300 名南非结核病患者的 HLA I 类（参见 HLA-B，142830）等位基因进行了分型。这些患者是从开普敦郊区招募的，那里的结核病患病率很高，艾滋病毒感染率很低，而且人口高度混合。Salie et al.（2014）还对每位患者的 Mtb 菌株进行了基因分型。他们发现，北京结核分枝杆菌菌株在多次疾病发作的个体中出现的频率更高，并且 HLA-B27 等位基因降低了再次发作和感染另一种结核分枝杆菌菌株的几率。Salie 等人（2014）表明，各种 HLA 类型与源自欧洲美洲和东亚谱系的菌株相关，表明宿主和病原体之间存在共同进化事件。

Associations Pending Confirmation

有关结核分枝杆菌易感性与 SP110 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 604457.0003 和 604457.0004。

有关针对潜伏结核分枝杆菌感染（LTBI）的保护与 ULK1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 603168。

Berrington and Hawn（2007）回顾了先天免疫反应中常见的遗传变异及其对结核病易感性的影响。他们强调了通过人类遗传学研究发现的与结核病易感性相关的变异，以及这些多态性对细胞免疫反应的功能影响。他们的表 1 总结了迄今为止检查的候选基因和变异、复制研究的状态、变异与其他疾病的关联以及变异的功能影响。

▼ 动物模型

Flynn et al.（1995）发现小鼠缺乏TNF受体p55基因（TNFRSF1A；191190）并静脉感染结核分枝杆菌，表现出存活率显着降低、细菌负荷增加、坏死增加、活性氮中间体产生延迟和 Inos（NOS2A; 163730）表达，并且与野生型小鼠相比，接种 BCG 后保护作用降低。基于这些结果和使用单克隆抗体中和小鼠 Tnf 的研究，Flynn 等人（1995）得出结论，Tnf 和 Tnf 受体 p55 对于预防小鼠结核感染是必要的（如果不是唯一的）。

Roach et al.（2002）指出，TNF对于肉芽肿的形成和维持以及抵抗结核分枝杆菌感染至关重要。缺乏 Tnf 的小鼠会出现与细胞浸润延迟相关的趋化因子反应延迟。随后过量的趋化因子产生以及密集但松散且未分化的 T 细胞和巨噬细胞簇（能够在体外产生高水平的 Ifng）在大约 28 天后无法保护 Tnf -/- 小鼠免受致命的结核病，而所有野生型小鼠均存活下来至少 16 周。Roach等人（2002）得出结论，TNF是早期诱导趋化因子产生和募集细胞形成保护性肉芽肿所必需的。不依赖 TNF 的趋化因子产生导致炎症反应失调，无法抑制结核分枝杆菌。

样本DBA/2（D2）菌株非常容易感染强毒力的结核分枝杆菌，而C57BL/6（B6）菌株则具有更强的抵抗力。D2 和 B6 小鼠通过呼吸道途径感染结核分枝杆菌是双相的：在前 3 周内，两种菌株的肺部细菌快速生长，而在此之后，复制在 B6 中停止，但在 D2 中继续，从而迅速导致感染。致命的肺部疾病。Mitsos等（2003）通过QTL作图，在染色体19（lod = 5.6）上鉴定出一个主要位点，命名为结核耐药位点4（Trl4），该位点调节结核分枝杆菌的肺部复制，占表型的25%。方差。Trl4 处的 B6 等位基因以不完全显性方式遗传，并与细菌复制减少相关。先前显示 QTL 对小鼠染色体 7 的另一个作用是影响结核分枝杆菌静脉内感染 Trl3 的存活率。Trl3 和 Trl4 处 B6 等位基因纯合的 F2 小鼠与 B6 亲本一样具有抗性，而 D2 等位基因纯合的小鼠与 D2 亲本一样易感。证据表明，染色体 7 上的 Trl3 基因座和染色体 19 上的 Trl4 基因座之间存在很强的遗传相互作用，它们分别与人类染色体 19q13 和 10q 同线性。

Gopal等人（2013）使用“多样性远交”（DO）小鼠观察到不同的肺部炎症反应和对Mtb感染的易感性。较低的 Mtb 负荷与组织良好的 B 淋巴滤泡和较高的 Ifng 相关（147570）。肺部炎症增加的小鼠含有更多表达 S100a8 的中性粒细胞，并且 Cxcl1、Il17（603149）和肺 S100a8/S100a9 表达增加。用抗Ifng治疗感染Mtb的野生型小鼠导致表达S100a8的中性粒细胞积累增加和炎症加剧。相比之下，用抗Ifng治疗感染Mtb的S100a9 -/- 小鼠（也不表达S100a8）导致肺部炎症和中性粒细胞积聚的消失。Gopal et al.（2013）得出结论，IL17 过度表达通过 S100A8/S100A9 依赖性途径，介导结核病期间中性粒细胞募集和肺部炎症的加剧。