缺氧诱导因子 1-α 抑制剂；HIF1AN

HIF1A抑制剂
HIF1A 抑制因子；FIH1

HGNC 批准的基因符号：HIF1AN

细胞遗传学定位：10q24.31 基因组坐标（GRCh38）：10:100,535,943-100,559,998（来自 NCBI）

▼ 正文

缺氧诱导因子-1 激活基因转录，其蛋白质产物通过促进红细胞生成来增加氧利用率（参见 EPO；133170）和血管生成（见VEGF；192240）或介导对缺氧的适应性反应，例如糖酵解代谢的增加。HIF1A（603348）的表达受细胞氧浓度调节，是与组成型表达的HIF1B（ARNT; 126110）。HIF1A 的 C 端部分包含多个与特定蛋白质相互作用的调节结构域，例如 VHL（608537）。

▼ 克隆与表达

Mahon等人（2001）利用反式激活结构域C（TAD-C）和HIF1A抑制结构域作为诱饵，对脑cDNA文库进行酵母2-杂交筛选，孤立出编码HIF1AN的cDNA，并将其命名为FIH1。EST数据库分析表明HIF1AN在多种细胞类型中表达。推导的 349 个氨基酸的 HIF1AN 蛋白与大鼠 Pass1 以及蝇和蠕虫序列同源，表明该蛋白家族的进化保守性。

▼ 基因功能

通过截短的 HIF1AN 肽的结合分析，Mahon 等人（2001）表明，尽管 TAD-C 的存在优化了结合，但 HIF1A 的抑制结构域而不是反式激活结构域与 HIF1AN 相互作用。功能分析表明 HIAF1AN 抑制缺氧和非缺氧细胞中的 HIF1A 转录活性。进一步的结合分析确定HIF1AN的N端与VHL的N端相互作用，并且两者在不同位点与HIF1A相互作用（VHL与HIF1A的TAD-N），从而形成3种蛋白的三元复合物。VHL（而非 HIF1AN）与 HDAC1（601241）、HDAC2（605164）和 HDAC3（605166）相互作用并将其募集至 HIF1A，从而起到 HIF1A 辅抑制子的作用。Mahon et al.（2001）提出，HIF1AN 可能直接或间接地与其他功能和结构不同的组蛋白脱乙酰酶相互作用。

Hoff et al.（2013）利用质谱和免疫共沉淀分析发现，纤毛蛋白ANKS6（615370）、NPHP3（608002）、INVS（243305）和NEK8（609799）在复合物中相互作用。ANKS6还与HIF1AN（606615）有相互作用。免疫共沉淀实验表明，HIF1AN 促进了含有大鼠 Anks6 和人 NPHP3 以及 INVS 的复合物的形成。大鼠 Anks6 与人 NEK8 的结合需要 Anks6 的羟基化。Hoff et al.（2013）得出结论，HIF1AN 对 ANKS6 的氧依赖性羟基化调节了含有 ANKS6 的纤毛复合物的组成。

▼ 基因结构

Mahon等（2001）通过基因组序列分析确定HIF1AN基因含有8个外显子，长度为14 kb。

▼ 测绘

Mahon等人（2001）通过基因组序列分析，将HIF1AN基因定位到染色体10q24，该区域在神经胶质瘤中被删除，其中HIF1A介导的下游基因（例如VEGF）的反式激活增加。