组织因子途径抑制剂；TFPI

外源性途径抑制剂；EPI
脂蛋白相关凝血抑制剂；LACI
TFPI1

HGNC 批准的基因符号：TFPI

细胞遗传学定位：2q32.1 基因组坐标（GRCh38）：2:187,464,230-187,554,435（来自 NCBI）

▼ 基因功能

外源性凝血途径是通过接触血浆因子VII（F7；613878）含组织因子（TF，或F3；134390），一种细胞膜糖蛋白，通常从血流中分离出来，但可以在组织损伤后暴露出来，或者在内毒素和细胞因子刺激后在内皮细胞或白细胞中新合成。一旦形成，组织因子/因子VII复合物通过未知机制转化为组织因子和酶活性因子VII（FVIIa）的复合物；这种转化导致激活因子X（FXa; 见613872）和IX（FIXa；见300746）和凝血酶原（176930），最终形成纤维蛋白。这些过程受到血浆蛋白酶抑制剂和血栓调节蛋白-蛋白 C 途径的调节。Broze和Miletich（1987）发现了一种名为组织因子途径抑制剂（TFPI）的新型蛋白酶抑制剂，Rao和Rapaport（1987）发现了外源性途径抑制剂（EPI），随后提出了外源性途径的进一步调控机制。TFPI 也称为脂蛋白相关凝血抑制剂（LACI），因为它与血浆脂蛋白 VLDL、LDL 和 HDL 相关。它是一种多价库尼茨型蛋白酶抑制剂。LACI 直接抑制 Xa 因子，并且以 Xa 依赖性方式抑制 VIIa 因子-组织因子催化复合物。Davie et al.（1991）回顾了凝血级联反应，包括 LACI 在其调节中的作用。

Lupu等（2011）通过微阵列分析和文献检索发现TFPI与ADTRP（C6ORF105；C6ORF105；614348）。人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和EA.hy926人内皮细胞的免疫荧光分析表明，ADTRP在细胞表面与TFPI共定位，在细胞内与TFPI和小窝膜蛋白Cav1（601047）共定位。在狒狒主动脉中，Adtrp 与内皮细胞中的 Cav1 共定位，并与内皮细胞和平滑肌细胞中的 Tfpi 共定位。ELISA 显示，通过短发夹 RNA 沉默 ADTRP 可减少 HUVEC 中 TFPI 和 ADTRP 的细胞表面表达，并减少 TFPI 与 CAV1 的共定位。ADTRP 的敲低还损害了 TFPI 抑制内皮细胞依赖 TF-FVIIa 产生 FXa 的能力。相反，HUVEC 中 ADTRP 的过度表达升高了 TFPI 和 ADTRP 的表面表达，并增加了 TFPI、TF-FVIIa 和 CAV1 的共定位。二氢睾酮增加 HUVEC 和 EA.hy926 细胞中的 TFPI 和 ADTRP mRNA，并增加 TFPI 依赖性 FXa 抑制。ADTRP 的过表达和 ADTRP 的敲低都消除了二氢睾酮的作用。Lupu等人（2011）得出结论，ADTRP保留了内皮细胞表面TFPI的抗凝潜力。

▼ 基因结构

Girard et al.（1991）发现TFPI基因含有9个外显子，并鉴定出选择性剪接导致某些信息的5-prime非翻译区中缺少2号外显子。

Enjyoji等人（1993）在6个重叠的粘粒上克隆了包含整个TFPI基因的125-kb基因组区域。超过一半的 85 kb 基因被 5 素数非编码元件占据；编码从外显子3开始。

▼ 测绘

Girard等（1991）通过对人-小鼠体细胞杂种的研究，将LACI基因定位到染色体2。通过对中期染色体的原位杂交，他们进一步将该基因定位于2q31-q32.1。

Van der Logt et al.（1992）通过原位杂交将TFPI基因定位于2q32。他们认为，TFPI 的精确定位以及 2 个基因内 RFLP 的存在，使得该基因可用于染色体 2 的物理和遗传作图。

Enjyoji等人（1993）在59个参考家系的CEPH组中对含有TFPI基因的粘粒鉴定出的HindIII RFLP进行了基因分型，表明TFPI基因位于2q，距D2S43近端36 cM，距D2S43远端13 cM。 CRYG1基因，位于2q33-q35。作者估计 TFPI 基因位于 2q31-q32.1 区域。

▼ 分子遗传学

由于组织因子途径抑制剂是外源性凝血途径中的重要调节剂，Kleesiek等人（1998）研究了TFPI基因的遗传变异是否导致迄今为止无法解释的血栓形成倾向病例的发生（188050）。他们发现了一个临床意义不确定的点突变。在 50 名有血栓病史的无关个体中（其中 27 名被证明是 V 因子 Leiden 突变携带者），他们在外显子 7 的核苷酸位置 1 处发现杂合性 C 到 T 的转变，将 CCG 的密码子 151 改变成熟蛋白序列中（pro）改为CTG（leu）。核苷酸 536 处的 C 到 T 转变与限制酶 BseNI 的新识别位点的创建相关，从而提供了筛选更多个体的快速方法。在一般人群中，在 2,480 名随机选择的无关献血者中发现了 4 个杂合子。这导致德国威斯特伐利亚地区的等位基因频率约为 0.08%。作者总共在 6 个不同的家族中发现了 13 个杂合子；其中2人患有深静脉血栓。未发现纯合子。

▼ 命名法

“组织因子途径抑制剂”（TFPI）这一名称是由国际血栓与止血学会科学与标准化委员会于1991年7月提出的。