DNAJ/HSP40 同源物，亚科 C，成员 21；DNAJC21
DNAJ 同源亚族 A，成员 5；DNAJA5
HGNC 批准的基因符号：DNAJC21
细胞遗传学定位：5p13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:34,929,559-34,958,964（来自 NCBI）
▼ 说明
DNAJC21 属于高度保守的蛋白质家族，主要通过刺激伴侣蛋白 HSP70（参见 HSPA1A, 140550）家族成员的 ATPase 活性来参与蛋白质的折叠、解折叠、易位和降解（Qiu 总结）等，2006）。
▼ 克隆与表达
Chen等人（2004）在对人胎脑cDNA文库进行大规模序列分析时克隆了DNAJC21，他们将其称为DNAJA5。推导的 531 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 62.1 kD。它有一个 N 端 J 结构域，其中有一个绝对保守的 HPD 三肽，后面是几个 GF 残基和 2 个 C2H2 型锌指，一个位于中心区域，另一个位于 C 末端。人类蛋白与大鼠和线虫直向同源物分别具有 38.8% 和 33.2% 的同一性。RT-PCR 在人脑、胎盘、肾脏和胰腺中检测到 DNAJA5，但在心脏、肺、肝脏或骨骼肌中未检测到 DNAJA5。Tummala et al.（2016）通过数据库分析发现DNAJC21在人体组织中普遍表达。免疫组织化学分析在 HeLa 和 293T 细胞的细胞质和细胞核中检测到 DNAJC21。在细胞核内，它主要定位于核仁。
▼ 基因功能
Tummala et al.（2016）发现，在抑制rRNA合成后，DNAJC21从细胞质转位至细胞核。对转染 HeLa 细胞核提取物的免疫沉淀分析表明，荧光标记的 DNAJC21 与前体 45S rRNA（参见 RNR1 180450）以及 60S 核糖体成熟因子 PA2G4（602145）、ZNF622（608694）和 HSPA8（600816）相互作用。通过小干扰 RNA 敲低 HeLa 细胞中的 DNAJC21 会导致 PA2G4 在细胞质中积聚、细胞形态延长和细胞死亡。重新引入 DNAJC21 可以挽救细胞活力并恢复正常的 PA2G4 运输。Tummala et al.（2016）得出结论，DNAJC21参与核仁rRNA生物发生和核输出因子PA2G4的细胞质循环以促进60S核糖体子单元的成熟。
▼ 基因结构
Chen et al.（2004）确定DNAJC21基因至少有12个外显子，跨度超过25.6 kb。
▼ 测绘
Chen等（2004）通过基因组序列分析，将DNAJC21基因定位到染色体5p13-p12。
Hartz（2016）根据DNAJC21序列（GenBank AK022694）与基因组序列（GRCh38）的比对，将DNAJC21基因定位到染色体5p13.2。
▼ 分子遗传学
4名无血缘关系的儿童，均为近亲父母所生，患有骨髓衰竭综合征-3（BMFS3; 617052），Tummala et al.（2016）鉴定出DNAJC21基因的纯合突变（617048.0001-617048.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。其中三个突变预计会导致蛋白质被截短并丧失功能；第四个是错义突变。1个截短突变（R173X；R173X）的体外功能表达研究 617048.0001）表明它不与60S核糖体成熟因子相互作用，与功能丧失一致。错义突变的研究（P32A；617048.0003）显示与HSPA8（600816）交互失败。与对照相比，来自 1 名截短突变患者（617048.0004）的 T 细胞在促有丝分裂刺激后表现出生长障碍，对放线菌素 D 的反应细胞活力降低，并且 rRNA 子单元水平降低。研究结果表明，突变导致核糖体生物发生缺陷。
Dhanraj et al.（2017）在来自3个不相关家族的4名BMFS3患者中鉴定出DNAJC21基因的纯合突变，其中包括无义突变（Q174X；617048.0005）和一个错义（K34E; 617048.0006）突变和基因内缺失。这些突变是通过全外显子组测序和纯合性图谱相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者细胞的 DNAJC21 蛋白水平下降，与功能丧失一致。没有对变体进行额外的功能研究。
D\'Amours et al.（2018）在 5 名无关的 BMFS3 患者中鉴定出 K34E 突变的纯合性。没有对该变体进行功能研究。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 骨髓衰竭综合症 3
DNAJC21、ARG173TER
一名近亲父母出生的法国女孩，患有骨髓衰竭综合征-3（BMFS3; 617052），Tummala et al.（2016）在DNAJC21基因中发现了一个纯合的c.517C-T转换（c.517C-T, NM_001012339.2），导致arg173-to-ter（R173X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库中未发现。体外功能表达研究表明，R173X 突变体无法与 DNAJC21 伴侣相互作用，这与功能丧失一致。此外，突变转录本预计会导致体内无义介导的 mRNA 衰减。
.0002 骨髓衰竭综合症 3
DNAJC21, 983+1G-T
一名阿尔及利亚血统近亲父母所生女孩患有骨髓衰竭综合征-3（BMFS3; 617052），Tummala et al.（2016）在DNAJC21基因中发现了一个纯合的c.983+1G-T颠换（c.983+1G-T, NM_001012339.2），导致剪接位点缺陷，外显子跳跃7、移码和提前终止（Gly299AlafsTer2）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在ExAC数据库中杂合状态下以低频率（120,170个等位基因中的5个）被发现。
.0003 骨髓衰竭综合症 3
DNAJC21、PRO32ALA
一名巴基斯坦血统近亲父母所生男孩，患有骨髓衰竭综合征-3（BMFS3; 617052），Tummala et al.（2016）在DNAJC21基因中发现了纯合的c.94C-G颠换（c.94C-G, NM_001012339.2），导致pro32-to-ala（P32A）高度替换HPD 基序中位于 J 结构域核心的保守残基。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库中未发现。该突变预计会破坏蛋白质相互作用，体外研究表明它无法与 HSPA8（600816）相互作用。
.0004 骨髓衰竭综合症 3
DNAJC21、GLU265TER
一名巴基斯坦血统近亲父母所生女孩患有骨髓衰竭综合征-3（BMFS3; 617052），Tummala et al.（2016）在DNAJC21基因中鉴定出纯合的c.793G-T颠换（c.793G-T, NM_001012339.2），导致DNA中出现glu265-to-ter（E265X）取代-结合域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库中未发现。与对照相比，患者来源的 T 细胞表现出缺乏 DNAJC21 免疫反应性、有丝分裂刺激后生长障碍、响应放线菌素 D 的细胞活力降低以及 rRNA 子单元水平降低。所有这些发现都与核糖体生物发生的功能丧失和缺陷一致。
.0005 骨髓衰竭综合症 3
DNAJC21、GLN174TER
一名阿富汗近亲父母（家庭1）所生女孩患有骨髓衰竭综合征-3（BMFS3；617052），Dhanraj et al.（2017）在DNAJC21基因的外显子5中鉴定出纯合的c.520C-T转换（c.520C-T, NM_001012339.2），导致gln174-to-ter（Q174X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。与对照组相比，患者细胞的 DNAJC21 蛋白水平显着降低。
.0006 骨髓衰竭综合症 3
DNAJC21、LYS34GLU
2 名同胞，由加拿大原住民血统的近亲父母所生（家庭 2），患有骨髓衰竭综合征 3（BMFS3；Dhanraj et al.（2017）在DNAJC21基因的外显子2中发现了纯合的c.100A-G转换，导致J结构域中高度保守的残基发生lys34-to-glu（K34E）取代（617052）。该突变是通过纯合性作图和直接桑格测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。与对照组相比，患者细胞的 DNAJC21 蛋白水平降低了约 40%。
D\'Amours et al.（2018）在 5 名无关的 BMFS3 患者中发现了纯合 K34E 突变。没有对该变体进行功能研究。
